侵袭性NK细胞白血病-2022年淋巴造血WHO新分类

侵袭性NK细胞白血病(Aggressive NK-cell leukaemia，ANKL)，是一种NK细胞的全身性恶性增殖，具有急性表现和高度侵袭性的临床病程，并经常与EB病毒（EBV）相关。

ICD-O编码

9948/3 侵袭性NK细胞白血病

ICD-11编码

2A90.3侵袭性NK细胞白血病

相关术语

可接受的：侵袭性NK细胞白血病/淋巴瘤

不推荐：NK-大颗粒淋巴细胞白血病；侵袭性LGL白血病

定位

最常见的受累部位是外周血（PB）、骨髓（BM）、肝脏和脾脏，但任何器官均可受累。

临床特征

患者通常表现为发热、全身症状、白血病血液症状和噬血细胞综合征。循环白血病细胞的数量从低到高，在1/3的患者中低于20%。肝脾肿大很常见，有时伴有肝功能检查异常和黄疸，类似于肝炎。可能存在淋巴结病，但皮肤和鼻部病变并不常见。ANKL可并发凝血功能障碍和多器官功能衰竭。

流行病学

ANKL是一种罕见的白血病形式，在亚洲人群中更为流行。患者最常见的是年轻到中年，中位年龄为40岁，且无性别倾向。

病因学

未知，与EBV的强相关性（约90%的病例）表明该病毒的致病作用，但ANKL的低流行率意味着涉及其他未知因素。在年轻患者中，ANKL可能来自慢性活动性EBV疾病。特殊的病例可能是由NK细胞大颗粒淋巴细胞白血病演变而来的。

发病机制

据报道，85-100%的病例中EBV呈阳性，EBV以克隆型形式存在。EBV阴性的ANKLs从头发生或从NK-LGLL演变而来，并表现出与EBV阳性病例相似的临床病理特征，但目前尚不清楚其临床结果是否相似。多种克隆性细胞遗传学异常已被报道，如del (6)（q21q25）、i (7)（q10）和11q缺失。一项基于阵列的比较基因组杂交研究显示，ANKL和结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）之间的基因变化存在一些差异：7p和17p的缺失和1q的增加在ANKL中很常见，但在ENKTL中不常见，而6q的缺失在ENKTL中更常见。全基因组测序发现了编码JAK/STAT和RAS/MAPK通路组分的基因、组蛋白修饰分子（TET2、T CREBBP、KMT2D、DDX3X）和免疫检查点分子CD274（PD-L1）/PDCD1LG2（PD-L2）。在1/3的病例中，TP53发生了突变。

组织病理学

循环白血病细胞的外观各不相同，从与正常大颗粒淋巴细胞(LGLs)难以区分的细胞到细胞核不典型的细胞，其特征是增大、不规则折叠、染色质开放或核仁明显。它们有大量苍白或轻度嗜碱性的细胞质，其中含有细或粗的亲氮颗粒。骨髓涂片显示白血病细胞稀少至丰富，背景中常见的反应性组织细胞显示噬血细胞增多。组织切片显示白血病细胞呈弥漫性或斑片状破坏性浸润。细胞核呈圆形或不规则折叠，染色质浓缩，核仁小，具有明显的核多形性。细胞凋亡频繁发生。

免疫表型

白血病细胞通常是CD2+，表面CD3-， CD3ε+， CD5-， CD7+， CD16+，CD56+，细胞毒性分子(粒酶B，穿孔素和/或TIA1)阳性。CD8和CD11b可能表达，而CD57通常为阴性。缺乏T细胞受体(TCR)蛋白表达。肿瘤细胞表达FAS配体，患者血清中FAS配体含量高。多数白血病细胞原位杂交显示EBER (EBV)阳性。

鉴别诊断

主要的鉴别诊断包括弥散性ENKTL、NK-LGLL、T细胞LGL白血病和肝脾T细胞淋巴瘤。这些疾病均伴有嗜氮颗粒的肿瘤淋巴样细胞，但临床表现、疾病定位、免疫表型和基因型不同。ANKL在临床病理上与弥散性ENKTL有重叠，但在急性暴发性全身临床表现和不累及鼻腔方面有所不同。两种惰性白血病肿瘤，NK-LGLL和T细胞LGL白血病(T-LGLL)，在出现时症状轻微或无症状，循环LGL缺乏形态非典型性，缺乏EBV;此外，T-LGLL是T谱系而不是NK谱系。肝脾T细胞淋巴瘤可能表现与ANKL相似，但循环白血病细胞并不常见，肿瘤细胞为T系，常表达TCRγδ，EBV阴性，常发现同染色体7q。

血管内NK/T细胞淋巴瘤(IVNKTCL):由于目前数据有限，血管内NK/T细胞淋巴瘤(IVNKTCL)暂时被纳入ANKL。与结外NK/T细胞淋巴瘤相比，IVNKTCL不表现为肿块病变，并表现出对皮肤和中枢神经系统的偏爱。它是一种高度侵袭性的肿瘤，预后差，特别是在多系统累及的患者中。在大多数病例中，病理生物学与EBV的致瘤作用有关。表观遗传调控因子(DDX3X, ARID1A，组蛋白基因)的体细胞突变已被发现。

诊断分子病理学

T细胞受体（TR）基因的种系结构支持一个NK细胞谱系。

必要的和理想的诊断标准

基本标准：

急性表现，伴有发热和全身性症状

肿瘤淋巴样细胞的全身（多器官）增殖

NK细胞免疫表型

缺乏TCR蛋白的表达和/或缺乏TR基因的克隆重排

理想标准：

EBER阳性（90%病例阳性）

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症

预后和预测

大多数病例表现为暴发性临床病程，常并发凝血功能障碍、多器官功能衰竭和/或噬血细胞综合征。中位生存期以月为单位。对常规化疗的反应很差，但含有l -天冬酰胺酶的方案对一些患者是有效的。同种异体造血干细胞移植对取得应答的患者可能有潜在的治愈作用。

以下图片均来自2023年淋巴造血WHO新分类-侵袭性NK细胞白血病章节

图1：血液中的侵袭性NK细胞白血病。本例中的白血病细胞与正常的大颗粒淋巴细胞（Giemsa）非常相似.

图2：骨髓中的侵袭性NK细胞白血病。在这种情况下，白血病细胞有嗜碱性的细胞质，细胞核有更多的浓缩的染色质和明显的核仁。在细胞质中可观察到嗜碱颗粒（Giemsa）。

图3：侵袭性NK细胞白血病，骨髓活检。由单一的均匀出现的白血病细胞群广泛浸润。有混合的组织细胞和被吞噬的红细胞。

图4：侵袭性NK细胞白血病，骨髓活检。白血病细胞表现为核多形性和不规则折叠。

图5：侵袭性NK细胞白血病。白血病细胞表现出核多形性。噬血细胞的吞噬作用是明显的（Giemsa）。

图6：侵袭性NK细胞白血病，骨髓活检。白血病细胞细胞表面CD56阳性。

图7：侵袭性NK细胞白血病，骨髓活检。CD3的免疫染色突出了白血病人群，并进一步强调了核不规则。

图8：侵袭性NK细胞白血病，骨髓活检。EBV编码小RNA（EBER）原位杂交显示骨髓中阳性白血病细胞。