1950年代，英国发育生物学家约翰·格登的一系列实验表明，将蟾蜍成体细胞的细胞核移入去除细胞核的卵细胞后，这个重组的细胞可以发育为一个完整的蟾蜍个体。这一发现否定了此前一度流行的一个学说：细胞在分化的过程中会不断丢弃不需要的遗传物质。约翰·格登的实验证明动物成体细胞仍然拥有全套基因组，有发育成完整个体的潜力。
iPS细胞诱导技术的发现者山中伸弥于1999年入职日本奈良先端科学技术大学院大学（NAIST）担任副教授。在1999年至2003年间，他提出了通过转入外源性因子使体细胞重编程为干细胞的猜想，并与博士后高桥和利开始了相关的研究。2003年，山中伸弥得到了大阪大学教授岸本忠三的支持，获得科学技术振兴机构5年3亿日圆的经费支持。同年，山中伸弥升为正教授。2004年，山中伸弥转任京都大学教授。
山中伸弥团队最初选择了24个候选基因，并制备了分别含有这24个候选基因的慢病毒载体。最初，山中伸弥的团队同时将这24种慢病毒载体转入小鼠的成纤维细胞中，发现有部分细胞回到了与胚胎干细胞类似的状态，并形成了细胞集落。在经过几次重复实验确认结果的可靠性后，山中伸弥团队又在这24种基因中进行了进一步筛选，最终确认了一组最佳的组合：当同时向成体细胞转入Oct4、Sox2、c-Myc、Klf4四种转录因子时，就能有细胞转化为多能性干细胞。
2006年，山中伸弥团队发表了他们的这一实验结果。在山中伸弥发表这篇论文后，实验结果的真实性曾一度遭到同行的质疑。
2007年4月，美国生物学家鲁道夫·耶尼施首次表示山中伸弥的实验是可重复的。随后，其他课题组也先后重复出山中伸弥的实验。同年，研究人员成功使用人的成体细胞取得人源性的iPS细胞。之后，研究人员又成功制备了山羊、大鼠、狗等哺乳动物的iPS细胞。
在山中伸弥团队宣布发现iPS细胞后，iPS细胞很快成为生命科学领域研究的热门。根据统计，仅2006年到2009年之间，就有300余篇关于iPS细胞的论文发表。iPS细胞诱导技术的发现者山中伸弥于2012年与约翰·格登爵士一同获得了诺贝尔生理医学奖。
同年，京都大学教授高桥政代与山中伸弥合作，计划展开一项使用iPS细胞治疗黄斑部退化的临床试验。在该试验中，会先用患者的体细胞产生iPS细胞，然后再令取得的iPS细胞分化为视网膜色素上皮细胞。最后，将得到的视网膜色素上皮细胞用于修复患者的视网膜。
2014年，该计划正式进入临床试验阶段，成为全球首个进入临床试验阶段的iPS细胞相关治疗方案。试验开始后，研究团队曾一度宣布实验进展顺利，患者的病情得到了缓解，视力也有了提高。但最后因为发现iPS细胞和分化的细胞基因组中存在两处变异，研究团队于2015年宣布停止这项临床试验。
2016年3月，高桥政代团队又进行了一次移植手术，将重编程自正常人体细胞的iPS细胞重新分化为视网膜色素上皮细胞，并将之移植入一名黄斑部退化患者的眼部。
iPS细胞性质与胚胎干细胞相似，但在一些方面又存在差异。培养iPS细胞的环境与胚胎干细胞相似。传统的培养方法是将iPS细胞培养在经丝裂霉素或射线灭活的小鼠胚层成纤维细胞（MEF）组成的饲养层（feeder）上，并使用含有血清及白血病抑制因子（LIF）的培养基中。目前亦已有方法可以将iPS细胞培养在化学成分明确的无血清培养基上，且不需要使用饲养层细胞的培养方法。
iPS细胞在体外具有无限增殖的潜能，也能形成与胚胎干细胞相似的紧致、平坦的细胞集落。iPS细胞在体外培养时，形态也与胚胎干细胞接近：细胞呈圆形，细胞核体积大、细胞质体积相对较小。同时，iPS细胞也表达一些胚胎干细胞中的干细胞标志物，比如Nanog蛋白、SSEA类蛋白、TRA类蛋白。
iPS细胞性质与胚胎干细胞相似，且相比胚胎干细胞会面临较少的伦理学争议，因而iPS细胞被认为在组织工程及再生医学、药物开发、疾病模型构建等领域有较广阔的发展前景。
