对治疗方法有限、预后差的三负乳腺癌1 )、移植了胰腺癌等的小鼠给予1次α射线2 )、靶向同位素治疗药3 )的211At-AITM4 )，确认具有显著且持续的抗肿瘤效果。 调查治疗后的癌症组织，发现产生代谢型谷氨酸1型受体( mGLuR1)5)的表达降低，表示细胞老化的蛋白质增加，与癌细胞的增殖、转移相关的基因的表达降低。 明确了211At-AITM的显著且持续的抗肿瘤效果，除了以往已知的α射线引起的DNA损伤作用之外，还与癌基因抑制和伴随细胞老化促进的增殖抑制作用相乘发挥。 211At-AITM靶向同位素治疗有望成为基于mGluR1表达分析的强大、安全的个体化治疗，适用于广泛的癌症种类。
国立研究开发法人量子科学技术研究开发机构(理事长小安重夫)。 以下称为“量研”。 )量子生命医学部门量子医学科学研究所先进核医学基础研究部谢琳主任研究员、张明荣部长等发现，独自开发的释放α射线的靶向同位素治疗药物211At-AITM，除了以往已知的DNA损伤作用外，还具有促进癌细胞老化和抑制与癌症增殖、转移相关的基因所伴随的细胞增殖抑制作用。量研开发了与存在于癌细胞表面的mGluR1结合并释放α射线的靶向同位素治疗药211At-AITM，表明对小鼠来源的恶性黑色素瘤细胞有明显的抗肿瘤效果，但是为了药物的实用化，对来自人类的癌细胞也显示出效果是很重要的。 因此，我们评估了211At-AITM对移植了三阴性乳腺癌、胰腺癌、恶性黑色素瘤和大肠癌均来源于人类的癌细胞的小鼠的治疗效果。 结果，仅给与1次211At-AITM，就确认了对所有癌症都有明显且持续的抗肿瘤效果。 另一方面，没有发现作为副作用指标的体重减轻、肝功能和肾功能障碍等。 为了明确显著效果持续的主要原因，我们用各种生化方法对从治疗后的老鼠身上采集的癌组织进行了调查。 结果发现，mGluR1的表达降低，显示细胞老化的蛋白质增加，癌细胞增殖、转移相关基因的表达降低(图1 )。 给予与未附加211At的mGluR1结合的等量药剂时，或照射相同剂量的x射线时，没有发现如本研究中发现的蛋白质增减或基因表达下降。 由此可以认为，211At-AITM的明显且持续的抗肿瘤效果，除了以往已知的α射线引起的DNA损伤作用之外，还与mGluR1的表达降低、伴随癌细胞老化促进的增殖抑制作用相乘发挥。 本研究表明，211At-AITM对mGluR1高表达的癌种具有持续的抗肿瘤效果。 另外，其效果是通过α射线的物理作用产生的，所以不用担心像以往的分子靶向药物那样，因获得耐药性而导致肿瘤增殖效果下降。 由此可见，211At-AITM靶向同位素治疗有望成为基于mGluR1表达分析的强大、安全的个体化治疗，适用于广泛的癌症物种。 本研究由日本医疗研究开发机构( AMED )开展的moon shot型研究开发事业“通过去除炎症诱发细胞实现以100岁为目标的健康寿命延长医疗( 21zf0127003h001 )”、在JSPS科研经费20H03635及21K07659、JSPS双边交流事业JSBP120207203的支持下实施。该成果于2023年3月31日在美国的Cell姐妹杂志《Cell Reports Medicine》上刊登，该杂志发表了许多在生命科学研究领域具有重大影响的论文。
癌细胞为了获得增殖所需的能量，在各种代谢途径上发生了异常。 许多癌细胞高度依赖谷氨酰胺代谢，提示代谢型谷氨酸1型受体( mGluR1)的过度表达有助于乳腺癌、胰腺癌、恶性黑色素瘤、大肠癌、肺癌等多种癌症的增殖。实际上，对于美国The Cancer Genome Atlas (TCGA )数据库6 )公开的32种癌症(合计临床标本数: 10，967 )，分析了mGluR1基因的表达频率，结果虽然有27.03% ~100%的差异，但在所有癌症种类中均发现了mGluR1的表达(表1 )。
迄今为止，量研以存在于癌细胞中的mGluR1为目标，开发出了结合α射线的目标同位素治疗药物候补211At-AITM，将其给与移植了来源于小鼠的恶性黑色素瘤细胞的小鼠，显示癌细胞的增殖受到明显抑制( 2019年9月) 为了211At-AITM的实用化，除了对来自人类的癌症也有效果之外，如果能在多种癌症中看到效果的话，会有很大的反弹。 因此，根据表1的结果，我们从mGluR1表达频率高的癌症种类中，调查了其对显示为绿色的乳腺癌、胰腺癌、恶性黑色素瘤、大肠癌的人癌细胞是否有抗肿瘤效果。
1.211At-AITM对人癌细胞疗效评价 本研究确认了来自浸润性乳腺癌(三负乳腺癌)细胞株: MDA-MB231、来自胰腺癌的细胞株MIA PaCa2、来自恶性黑色素瘤的细胞株: A375和Bowes、来自大肠癌的细胞株: DLD1的mGluR1表达(图2 )，我们用移植了这些细胞的模型小鼠研究了疗效。
对移植了各种人癌细胞株的模型小鼠，从尾静脉注射1次211At-AITM (2.96 MBq )，在30天中测定了癌症的大小。 结果给予211At-AITM组与未给予组相比，乳腺癌、胰腺癌、恶性黑色素瘤及大肠癌全部个体肿瘤增殖受到抑制，其效果持续30天(图3 )。 特别是在乳腺癌、胰腺癌中，在给药211At-AITM的人群中，有半数个体在给药后2-3周左右肿瘤消失。 另外，在给药211At-AITM的所有人群中，没有观察到作为副作用令人担忧的体重减轻、肝功能和肾功能下降等。 这些表明，211At-AITM只要表达mGluR1，就能发挥抗肿瘤效果，与癌症种类无关。
2 .阐明导致持续抗肿瘤效应的机制 作为靶向同位素治疗药物对癌细胞的作用机制，已知药物释放的放射线会损伤DNA，诱导细胞死亡。 虽然可以认为细胞死亡会在几天内发生，但我们认为211At-AITM对癌症增殖的抑制效果持续了30天，除了DNA损伤以外，还有其他的作用。 因此，为了阐明211At-AITM抗肿瘤效应的作用机制，我们对给药后第2、7和30天的乳腺癌和胰腺癌的组织切片进行了免疫染色。 结果，给药后第2天，mGluR1和显示癌细胞增殖能力的Ki67的表达开始下降，第7天以后也维持在低水平。 另一方面，显示细胞老化的SA-β-gal在第2天、第7天表达逐渐增加，此后一直维持着高水平(图4 )。 给与未附加与mGluR1结合的211At的等量药剂时，或照射相同剂量的x射线时，未见Ki67表达降低或SA-β‐gal表达增加。
在mGluR1阳性的乳腺癌、胰腺癌的组织切片中，左图红框的结果显示给药后mGluR1(绿色)和Ki67 (红色)的表达降低，右图红框的结果显示SA-β-gal (绿色)的表达增加 在mGluR1为阴性的胰腺癌、恶性黑色素瘤的组织切片(左右各图的右侧2列)中，未见表达增减。 DAPI (蓝色)表示细胞核被染色。 光栅尺: 50毫米。 SA-β-gal被表达，表示该细胞正在衰老。 因此，我们调查了作为细胞老化伴分泌现象( SASP )的因子，也与癌细胞的增殖、转移密切相关的血管内皮细胞生长因子( VEGFA )和上皮间叶转换因子( MET )的表达。 结果给药211At-AITM后VEGFA和MET的表达也下降(图5)
根据以上结果，211At-AITM的明显且持续的抗肿瘤效果，可以认为是在以往已知的α射线引起的DNA损伤作用的基础上，加上mGluR1的表达降低、伴随癌细胞老化促进的增殖抑制作用而发挥的。
本研究表明，只要mGluR1高表达，211At-AITM就能发挥持续的治疗效果，而且，在治疗方法有限、预后差的三负乳腺癌、难治癌的胰腺癌中也证实了效果。 另外，以前针对mGluR1的分子靶向药物，存在随着给药的反复，癌细胞获得耐药性，肿瘤增殖抑制效果降低的问题。 另一方面，由于α射线有物理作用，所以211At-AITM不用担心耐药性。 这些事情，将对211At-AITM的实用化起到很大的推动作用。 由此可见，211At-AITM靶向同位素治疗有望成为基于mGluR1表达分析的强大、安全的个体化治疗，适用于广泛的癌症物种。 今后，为了应用于人类，我们将推进通过进一步优化药剂结构来改善体内动态和探讨安全性，以及优化治疗等方面的研究。
1 )三阴性乳腺癌 不表达雌激素受体( ER )、孕激素受体( PR )和HER2基因的乳腺癌。 因为对一般的乳腺癌治疗中使用的激素疗法和HER2阳性乳腺癌中使用的HER2靶向疗法没有反应，所以临床上治疗很困难。 2 )α射线 α射线是氦( He )原子核以非常快的速度飞行的东西。 通过物质中时，与物质相互作用，例如通过将物质中的分子携带的电子弹开(称为电离)，对物质赋予能量。 由于α射线质量大，容易与物质中的分子等碰撞，因此透过性非常低，不仅可以用一张纸来阻隔，而且在物质中通过短距离赋予高能量，从而可以使分子等紧密电离。 用α射线照射细胞时，会出现难以修复DNA的损伤( DNA双链断裂)。 这种现象是α射线能有效杀灭癌细胞的理由之一。 3 )靶向同位素治疗药物 使用了具有细胞损伤能力的粒子线(α射线和β射线)、释放光子线(γ射线)的放射性同位素的治疗方法。 RI内用疗法，又称核医学治疗。 向体内注射放射性同位素，只以癌细胞为目标，从体内对癌细胞照射粒子放射线进行杀伤。 4 ) 211At-AITM释放α射线的核素虾青素-211(211At )。 半衰期为7.2小时) )用ITM ( n-[ (6- isopropylaminopyrimidin-4-yl )-1，3-thia zol-2-yl ]-n-methylbenzamide )标记的新 由于ITM与代谢型谷氨酸1型受体( mGluR1)结合，211At-AITM可以以表达mGluR1的癌细胞为靶点进行治疗。 5 )代谢型谷氨酸1型受体( mGluR1) mGluR1是在中枢神经系统的细胞中广泛表达的蛋白质，调节着记忆、学习、各种各样的感觉信息处理。 在正常的外周内脏器官中，在胃中少量表达，但在其他内脏器官和组织中几乎不表达。 另一方面，mGluR1在恶性黑色素瘤、乳腺癌、大肠癌等多种癌症中有高表达，已知与癌细胞的增殖、转移等相关，mGluR1作为癌症诊断治疗方法开发的有前景的靶点备受关注。 6 )电信通用附件( tcga )数据库 2006年由美国国立癌症研究所( NCI )和美国国立人类基因组研究所( NHGRI )发起的项目，汇集了各种癌症相关的基因组、表基因组、转录子、变异信息等数据，现在提供了33个癌症种类相关的信息 TCGA的数据可供世界各地的研究者自由使用，因此成为癌症研究、个体化医疗以及开发新治疗方法的宝贵信息源。 另外，本研究对没有mGluR1基因相关数据的慢性骨髓性白血病除外的32种进行了分析。
标题: a 211 at-labelled mg lur1inhibitor induces cancer senescence to elicit long-lasting anti-tumor efficacy 作者: Xie L，Zhang L，Hu K，Hanyu M，Zhang Y，Fujinaga M，Minegishi K，Ohkubo T，Nagatsu K，Jiang C，Shimokawa T，Ashisuke K，okk 小区报告媒体doi:https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.100960
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