如何增强抗癌细胞:赋予它们干细胞技能

自然新闻文章 新闻ˌ消息 2024年4月10日 如何增强抗癌细胞:赋予它们干细胞技能 被称为CAR T细胞的生物工程免疫细胞持续时间更长，如果注射大剂量的蛋白质使其类似干细胞，则工作效果更好。 作者:萨拉·里尔登

彩色扫描电子显微照片显示一个大的不规则形状的细胞与一个较小的圆形细胞相连。 A CAR T细胞（橙色；人工着色）攻击癌细胞（绿色）。图片来源:科学之眼/科学图片库 生物工程免疫细胞已被证明可以攻击甚至治愈癌症，但如果战斗持续很长时间，它们往往会筋疲力尽。现在，两个独立的研究小组发现了一种使这些细胞再生的方法:使它们更像干细胞。 两个团队都发现，被称为CAR T细胞的定制免疫细胞如果被改造成具有高水平的特定蛋白质，就会获得新的活力。这些增强的CAR T细胞具有与干细胞相似的基因活性和抵御癌症的新能力。这两篇论文都发表在今天的《自然》杂志上。 达拉斯德克萨斯大学西南分校的免疫学家Tuoqi Wu没有参与这项研究，他说，这些论文“为癌症患者设计治疗性T细胞开辟了一条新途径”。 复活耗尽的细胞 汽车T细胞是由被称为T细胞的免疫细胞制成的，T细胞是从将要接受癌症或其他疾病治疗的人的血液中分离出来的。这些细胞经过基因改造，可以识别和攻击致病细胞表面的特定蛋白质——称为嵌合抗原受体（CARs）——并重新注入接受治疗的人体内。 但事实证明，让细胞保持足够长时间的活性以消除癌症具有挑战性，尤其是在实体瘤中，如乳腺和肺部的实体瘤。（CAR T细胞在治疗白血病和其他血液癌症方面更为有效。）因此，科学家们正在寻找更好的方法来帮助汽车T细胞在体内更快地繁殖并持续更长时间。 考虑到这一目标，由加州斯坦福大学免疫学家克里斯托·马卡尔和费城宾夕法尼亚大学细胞和基因疗法研究员埃文·韦伯领导的一个小组比较了用于治疗白血病患者的CAR T细胞样本。在一些接受者中，癌症对治疗反应良好；在其他情况下，情况并非如此。 研究人员分析了细胞蛋白质的作用，这些蛋白质调节基因活动并在T细胞中充当主开关。他们发现一组41个基因在对治疗反应良好的CAR T细胞中比在反应不良的细胞中更活跃。所有41个基因似乎都由一种叫做FOXO1的主开关蛋白控制。 研究人员随后改变了CAR T细胞，使它们产生比平时更多的FOXO1。这些细胞中的基因活动开始看起来像记忆干细胞，记忆干细胞可以识别癌症并迅速做出反应。 然后，研究人员将改造后的细胞注射到患有各种癌症的小鼠体内。额外的FOXO1使CAR T细胞更好地减少实体瘤和血癌。与标准的CAR T细胞相比，这种干细胞样细胞能更彻底地缩小小鼠的肿瘤，并在体内持续更长时间。主开关分子 澳大利亚墨尔本彼得·麦卡勒姆癌症中心的免疫学家菲利普·达西、赖俊云和保罗·比维斯领导的另一个研究小组用不同的方法得出了相同的结论。他们的团队正在检查IL-15的效果，IL-15是一种免疫信号分子，在一些临床试验中与CAR T细胞一起使用。IL-15有助于将T细胞转换为干细胞样状态，但这些细胞可能会停留在那里，而不是成熟以对抗癌症。 研究小组分析了CAR T细胞的基因活性，发现IL-15开启了与FOXO1相关的基因。研究人员改造了CAR T细胞，使其产生超高水平的FOXO1，并表明它们变得更像干细胞，但也达到了成熟期，并在不会耗尽的情况下对抗癌症。“这是理想的情况，”达西说。 研究小组还发现，超高水平的FOXO1改善了CAR T细胞的新陈代谢，使它们在注入小鼠体内时持续更长时间。比维斯说:“我们对这种影响的程度感到惊讶。” Mackall说，她很兴奋地看到FOXO1在小鼠和人类中的工作方式相同。“这意味着这是非常基本的，”她说。 改造过表达FOXO1的CAR T细胞可能很容易在癌症患者中进行测试，尽管Mackall说研究人员需要确定哪些人和哪些类型的癌症最有可能对再生细胞产生良好反应。Darcy说，他的团队已经在与临床研究人员讨论在汽车T细胞中测试FOXO1试验可能在两年内开始。 韦伯指出，一项正在进行的临床试验中，白血病患者正在接受CAR T细胞基因工程治疗，以产生异常高水平的另一种称为c-Jun的主开关蛋白，这种蛋白也有助于T细胞避免衰竭。该试验的结果尚未公布，但Mackall表示，她怀疑相同的系统可以应用于FOXO1，过表达这两种蛋白质可能会使细胞更加强大。https://doi.org/10.1038/d41586-024-01043-2参考 1.多安等人的《自然·https://doi.org/10.1038/s41586-024-07300-8》（2024年）。 文章 谷歌学术 2.Chan，J. D .等人《自然https://doi.org/10.1038/s41586-024-07242-1》（2024年）。 文章 谷歌学术