阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)是一组病因未明的原发性退行性脑变性疾病。多起病于老年期,潜隐起病,病程缓慢且不可逆，临床上以智能损害为主。病理改变主要为皮质弥漫性萎缩,脑回变窄,脑沟增宽，脑室扩大,神经元大量减少,并可见老年斑(senileplaques,SP),神经元纤维缠结( neurofirillary tangles ,NFT)等病变。脑组织中的乙酰胆碱( Ach)含量显著减少，胆碱乙酰转移酶(ChAT)的活性显著降低。起病在65岁以前者旧称老年前期痴呆,或早老性痴呆(preseniledementia),多有同病家族史,病情发展较快,颞叶及顶叶病变较显著,常有失语和失用。随着我国老龄化进程的日益加速,AD带来的严重经济和社会负担日益显现，因而越来越受到政府与民众的重视。
AD是最常见的痴呆类型,占痴呆总数的60%-70%。痴呆尸解研究表明, 50%~70%为AD。
AD的发病率与年龄呈正相关，女性多于男性。20 世纪80年代以来世界各国有关AD患病率的流行病学调查数据比较接近,65岁以上的老年人中痴呆的患病率约为5%。患病率随着年龄增加而增加, 80岁以上的患病率可达20%以上。AD的发病危险因素包括年老、女性、痴呆家族史、21-三体综合征家族史、脑外伤史、抑郁症史、低教育水平等。
1.AD的神经病理 脑重量常减轻,可有脑萎缩、脑回变窄、脑沟增宽和脑室扩大;SP大量出现于大脑皮质和NFT大量出现于神经元,是诊断AD的两个主要依据。而海马是最先受累的脑区,枕叶受累较晚,而小脑受累最轻。
(1)大脑皮质、海马、某些皮层下核团如杏仁核、前脑基底神经核和丘脑中有大量的SP形成。SP的中心是β淀粉样蛋白(Aβ),它是β淀粉样蛋白前体(APP)的一个片段。正常老人脑组织也可出现SP,但数量比AD患者明显为少。研究发现,SP分布范围与AD的认知功能受损程度呈正相关。
(2)大脑皮质、海马及皮质下神经元存在大量NFT。NFT是由双股螺旋丝(paired helicalfilaments , PHF)构成的，主要成分是高度磷酸化的微管相关蛋白，即tau蛋白。tau 蛋白是一种神经元特异性蛋白,主要分布于神经元轴突,起稳定微管的作用。tau 蛋白的生物作用受其磷酸化调控,磷酸化tau蛋白不利于微管蛋白聚合成为微管,而高度磷酸化tau蛋白则丧失了对微管的稳定作用。在正常成人脑中也可观察到一定比例的高度磷酸化的tau蛋白,但这一比例远低于AD脑组织。
2.AD的神经化学 AD患者脑部Ach明显减少,合成Ach的ChAT活性降低,特别是海马和新皮质部位。Meynert基底核是新皮质胆碱能纤维的主要来源,其核团内胆碱能神经元丢失导致新皮质Ach递质明显减少。目前用于临床治疗AD的主要药物便是基于胆碱能理论而诞生，并取得一定疗效。但是胆碱能理论也有其局限性,因为AD患者脑中亦有非胆碱能神经递质的减少，包括去甲肾上腺素(NE).5-羟色胺(5-HT)及其受体、生长抑素及其受体和谷氨酸受体及促肾上腺皮质激素等也有所减少。
3. AD的分子遗传学 已发现 AD发病与遗传因素有关。有痴呆家族史者,其患病率为普通人群的3倍。近年发现,三种早发型家族性常染色体显性遗传(amilialautosomaldominant,FAD)的AD致病基因，分别位于21号染色体、14号染色体和1号染色体,包括21号染色体上的APP基因,14号染色体上的早老素1基因(presinilin 1,PS1)及1号染色体上的早老素2基因( presinin 2,PS2)。APP基因突变最少见,世界范围内大约只有20个家系受累,PS1基因突变也较少见, PS2基因突变主要局限于旅居美国的一部分德裔 人群,提示有一个共同的起源。这些突变基因未能在晚发性AD患者中得到确认。此类FAD的痴呆患者，只占所有AD患者的2%左右。此外,载脂蛋白E( APOE)基因是晚发型AD的重要危险基因。APOE基因位于19号染色体，在人群中有3种常见亚型、即ε2、 ε3和ε4。ε3最普遍，ε4次之,而ε2则最少。APOE ε2等位基因有保护作用，而有APOEe4等位基因携带者,患AD的风险增加,并可使发病年龄提前。但并非所有带APOEε4等位基因的人(如非裔美国人)都会患上AD,亦有许多AD患者是没有ε4等位基因的。国内亦有多个报道证实APOE ε4是晚发型AD的危险因素之一。还有很多与Alzheimer病有关的其他遗传危险因素,但均有待进一步确定,如位于第9号染色体的泛素1基因(ubiquilin 1)也是一候选基因,泛素1与蛋白质的降解有关。
AD通常起病隐匿,进行性加重,无缓解,由发病至死亡平均病程8~10年,但也有些患者病程可持续15年或以上。AD的临床症状分为两方面,即认知功能减退症状及伴随的社会功能减退和非认知性精神症状。认知功能障碍可参考本章绪论中的痴呆部分。常伴有高级皮层功能受损,如失语失认或失用和非认知性精神症状,根据疾病的发展和认知功能缺损的严重程度,可分为轻度、中度和重度。
1.轻度 近记忆障碍常为首发及最明显症状,如经常遗失(失落)物品,忘记重要的约会及已许诺的事,记不住新来同事的姓名学习新事物困难，看书读报后不能回忆其中的内容;常有时间定向障碍,患者记不清具体的年月日;计算能力减退,很难完成简单的计算,如100减7、再减7的连续运算;思维迟缓,思考问题困难,特别是对新的事物表现出茫然难解。早期患者对自已记忆问题有一定的自知力，并力求弥补和掩饰,例如经常做记录,避免因记忆缺陷对工作和生活带来不良影响,可伴有轻度的焦虑和抑郁。随着记忆力和判断力减退，患者对较复杂之工作不能胜任,例如妥善的管理钱财和为家人准备膳食。尚能完成已熟悉的日常事务或家务。患者的个人生活基本能自理。
人格改变往往出现在疾病的早期,患者变得缺乏主动性、活动减少、孤独、自私,对周围环境兴趣减少，对周围人较为冷淡,甚至对亲人漠不关心情绪不稳、易激惹，对新的环境难以适应。
2.中度 到此阶段,患者不能独自生活。表现为日益严重的记忆障碍，用过的物品随手即忘，日常用品丢三落四，甚至遗失贵重物品。刚发生的事情也遗忘。忘记自己的家庭住址及亲友的姓名,但尚能记住自己的名字。有时因记忆减退而出现错构和虚构。远记忆力也受损，不能回忆自己的工作经历,甚至不知道自己的出生年月。除有时间定向障碍外,地点定向也出现障碍,容易迷路走失,甚至不能分辨地点,如学校或医院。言语功能障碍明显,讲话无序,内容空洞,不能列出同类物品的名称。继之,出现命名不能.在命名测验中对少见物品的命名能力丧失，随后对常见物品的命名亦困难。失认以面容认识不能最常见，不认识自己的亲人和朋友,甚至不认识镜子中自己的影像。失用主要表现为难以完成有目的的复杂活动,如刷牙、穿衣等。患者已不能工作,难以完成家务劳动,甚至洗漱、穿衣等基本的生活料理也需家人督促或帮助。
患者的精神和行为障碍也比较突出,情绪波动不稳。在医院接受治疗的AD患者中，10%~50%可出现妄想, 10%-25%可伴有幻觉。最常见的妄想是被窃妄想,其次是嫉妒妄想。如因找不到自已放置的物品，而怀疑被他人偷窃,或因强烈的嫉妒心而怀疑配偶不贞。幻觉中以视幻觉较多见。睡眠障碍,部分患者白天思睡，夜间不宁。行为紊乱,常拾捡破烂、乱拿他人之物，亦可表现本能活动亢进,当众裸体.有时出现攻击行为。
3.重度 记忆力思考及其他认知功能皆严重受损。忘记自己的姓名和年龄，不认识亲人。语言表达能力进一步退化,患者只有自发言语,内容单调或反复发出不可理解的声音,最终丧失语言功能。患者活动逐渐减少,并逐渐丧失行走能力，甚至不能站立,最终只能终日卧床,大、小便失禁。晚期患者可出现原始反射如强握、吸吮反射等。最明显的神经系统体征是肌张力增高，肢体屈曲。
病程呈进行性,一般经历8~10年左右,罕见自发缓解或自愈，最后发展为严重痴呆,常因压疮、骨折、肺炎、营养不良等继发躯体疾病或衰竭而死亡。
所有痴呆患者在诊断前均应接受常规的生化检查、甲状腺功能测定、维生素B₁₂和叶酸检查，全血细胞计数以及血清梅毒抗体检测等筛查。AD患者的脑电图变化无特异性。CT、 MRI检查显示内侧颞叶、基底部、外侧颞叶以及内侧顶叶不成比例的萎缩和脑室扩大,伴脑沟裂增宽。
MRI还有助于识别部分血管性痴呆。由于很多正常老人及其他疾病同样可出现脑萎缩现象,且部分AD患者并没有明显的脑萎缩。所以不可只凭脑萎缩诊断AD。SPECT和PET可显示AD的顶-颞叶联络皮质氟脱氧葡萄糖摄取下降等代谢紊乱，额叶亦可有此现象。
近年来AD的生物学标志物成为研究的热点,不少专家建议将其纳入到AD的诊断标准中。根据生物学特性,可以把AD的生物学标志物分为两大类:第一类 ,脑内Aβ沉积相关的生物学标志物，如脑脊液中Aβ42水平下降以及PET淀粉样蛋白影像阳性;第二类,下游神经元变性或受损相关的生物学标志物，主要是脑脊液的tau蛋白，包括总tau蛋白和磷酸化的tau蛋白,磷酸化的tau蛋白在诊断AD方面具有更高的特异性。生物学标志物有助于诊断未出现临床症状的早期AD患者。
AD病因未明，目前诊断首先主要根据临床表现作出痴呆的诊断,然后对病史、病程的特点、体格检查及神经系统检查、心理测查与辅助检查的资料进行综合分析,排除其他原因引起的痴呆,才能诊断为AD。最常用的有简易智能状态检查( MMSE),是一个非常简单的测试工具。此外,阿尔茨海默病评定量表(Alzheimer's Disease Asessment Seale,ADAS)亦是国际通用的测试工具。在鉴别诊断方面,应注意与血管性痴呆、维生素B缺乏、甲状腺功能低下、高钙血症、恶性贫血、神经梅毒、正常压力脑积水、脑肿瘤以及其他脑原发性退行性病变如匹克(Pick)病和帕金森病所引起的痴呆相鉴别。此外,亦要注意与抑郁症导致的假性痴呆及谵妄之鉴别。可参考本章绪论中的痴呆之诊断部分。
ICD-10中AD的诊断要点:①存在痴呆;②潜隐起病,缓慢衰退;③无临床证据或特殊检查结果能够提示精神障碍是由其他可引起痴呆的全身疾病或脑部疾病所致(例如甲状腺功能低下、高钙血症、维生素B₁₂缺乏、烟酸缺乏、神经梅毒、正常压力脑积水或硬膜下血肿);④缺乏突然卒中样发作，在疾病早期无局限性神经系统损害的体征，如轻瘫、感觉缺失,视野缺损及共济失调(晚期可出现)。
Box5-1轻度认知障碍 (F06.7)可能是AD的早期表现
1997年,Perterson建立了轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)的概念,目前已被广泛接受。MCI是介于正常老化和痴呆之间的一种过渡阶段的认知障碍。处于这个阶段的个体存在超出其年龄所允许的记忆或其他认知领域的损害，但仍能维持功能完好，且达不到痴呆的诊断标准。MCI在一定程度上可以代表AD的临床前期。正确诊断和识别MCI,对早期干预、防止痴呆的发生有着特别重要的意义。在神经影像研究中,提示海马体积测量是预测MCI是否转化为AD的敏感指标。
女,72岁,汉族,已婚,中学文化程度,退休
主诉:进行性记忆和生活自理能力下降2年
现病史:2年前开始出现记忆力问题。初时表现为记不住客人的名字，记不住看过的新闻等。记忆下降逐渐明显,以致重复购买相同的食品,烧水忘了关火以致将水壶烧干,并发展到遗失贵重物品包括钱包和存折等。2月前上街,出现找不到回家的路，以致家人四处寻找。过去注意仪表，病后却懒于洗澡换衣，最近连吃饭也要家人督促。
精神检查:神清欠合作,衣貌欠整洁,有纽扣扣错。多问少答,回答简单或错误。
记忆力检查提示近记忆很差,如不能回忆早餐内容等。未发现典型的幻觉、妄想及抑郁、焦虑情绪等,但情感反应较简单、冷漠。
家族史:患者母亲高龄时也有类似症状,但未经诊断和治疗。
个人史和过去史:无特殊。
实验室及特殊检查:各项生化指标无阳性发现。CT发现皮质性脑萎缩和脑室扩大。
诊断:阿尔茨海默病
AD治疗包括药物治疗与非药物治疗。非药物治疗及精神症状的药物治疗可参阅本章第一节和有关章节。
治疗认知功能障碍的药物较多,但目前尚无特效药物可逆转认知功能受损或有效阻止病情进展。胆碱能理论认为,AD患者胆碱能神经元的进行性退变是记忆减退、定向力丧失、行为和人格改变的原因。组织学研究结果也支持胆碱能理论,胆碱酯酶(AchE)抑制剂便是基于这一理论而推出的。AchE 抑制剂通过抑制AchE(多为可逆性),使Ach水解减少,增加受体部位的Ach含量，从而达到改善患者的认知功能的目的。此类药物包括:①多奈哌齐(donepezi),用于治疗各期AD。初始剂量一次 5mg口服，一日1次,睡前服用,至少维持1个月,若临床评估发现疗效仍不明显,则将剂量增加10mg/d,睡前一次服用。3-6 个月为一个疗程。此药副作用较少。并无明显肝功能异常。约1/3的AD患者治疗有效，可延缓认知功能及社会功能下降的速度;②利斯的明livsignine,用于治疗轻、中度AD。起始剂量: 一次1.5mg,一日2次,最大剂量:一次6mg,一日2次。
美金刚(memanine)是低亲和力非竞争性N-甲基小天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，也被推荐用于治疗中、重度AD。其原理是过量的谷氨酸通过NMDA受体传递引起的神经毒性可能与疾病过程有关。第一周的剂量为每日5mg，晨服,每周递增5mg,第4周开始以后服用推荐的维持剂量每天20mg。
出现抑郁症状的患者可适当给予抗抑郁药物治疗。
广义的治疗除了对患者进行早期干预和治疗外,还包括对患者家属进行相关知识的健康教育以及为患者提供各种社会服务(如日间照料)。
Box5-2一项有关修女的研究:早年语言能力与晚年认知功能及阿尔茨海默病的关系以美国肯塔基大学Snowdon为首的一些学者,在1996 年发表了一项有趣的研究,该研究旨在明确早年语言能力与老年认知功能及阿尔茨海默病的发生有无关系。研究在20世纪90年代初美国Milwaukee等地的修道院中进行,共有93位年龄在75~95岁之间的修女参加了研究。研究一方面根据58年以前，也就是这些修女约在22岁左右写的自传对修女的语言能力(思想深度和语法难度)进行判断。另一方面对这些修女的认知功能进行了检测。随访共有14位修女于后来去世，去世时她们的年龄在79~96岁之间,研究者对这些去世的修女进行了尸解与神经病理学的检测。结果发现:早年思想深度和语法难度与晚年认知功能呈正相关，尤以思想深度为著。更让人惊奇的是:在14位去世的修女中,早年思想深度低的修女,经神经病理学的检测发现均患有阿尔茨海默病;而早年思想深度高的修女无一罹患阿尔茨海默病。通过此项研究发现早年语言能力低可能是晚年罹患阿尔茨海默病及认知功能差的一个危险因素。
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