医药行业系列之糖尿病诊疗市场专题(上)

资料来源：长城证券

全文要点
我国糖尿病患者基数巨大，糖尿病诊疗率及血糖自我监测系统渗透率较低，截止到202011年全球有3.66亿糖尿病患者，在我国该数字高达9240万，目前达到预期治疗效果的糖尿病患者比率仅为3.2%。糖尿病领域孕育着巨大的发展空间与机遇。目前国内外糖尿病药物及相关器械市场均显示了良好的成长性，国际巨头占据主要市场份额，但国内企业有望在部分领域实现突破。
糖尿病药物增势良好，七大系列各领风骚。2010 年全球糖尿病常规治疗药物规模达344.3 亿，05-10 年CAGR 达12.9%；同期国内样本医院CAGR更是达到27.4%，显示了良好的行业成长性。
双胍类药物历史悠久，作为糖尿病治疗指南规定的一线用药和联合用药中的基础用药，临床应用广泛，目前仿制药占据主导；磺脲类药物品种繁多，增势平稳，国内竞争激烈；噻唑烷二酮类国际市场遭遇挑战，重磅产品吡格列酮前途难料，但国内在武田和辉瑞的合作下销售实现了逆势增长；α-葡萄糖苷酶抑制剂适用于以碳水化合物为主要食物来源的东亚患者，阿卡波糖在我国取得了巨大的成功，为糖尿病口服制剂第一品种，华东医药实力较为强劲；肠降血糖素类似物和DPP-IV 抑制剂提供了糖尿病治疗的新途径，明星产品辈出，未来前景看好；胰岛素为糖尿病治疗的终极药物，占据全球药物规模近一半市场份额，国内外持续增长，通化东宝实力不俗。? 全球糖尿病相关器械市场成熟，我国血糖自我监测系统前景乐观。血糖自我监测系统是主要的糖尿病相关器械，欧美渗透率高达90%，市场较为成熟。我国血糖自我监测系统渗透率很低，且70%市场份额集中于医院；零售终端空间巨大，其核心驱动要素为质量、价格与医生的建议，国内企业在性价比方面具有竞争优势，有望分享零售终端市场扩容的巨大蛋糕；三诺生物将借上市提升渠道实力及品牌认知度，成长前景乐观。
糖尿病领域的长期增长前景东观，关注口服制剂龙头华东医药(000963)和血糖自我监测系统新贵三诺生物(300298)、胰岛素龙头通化东宝(600867)。
风险提示：医药行业政策风险；创业板估值系统性下移风险。

1、糖尿病概述

1.1糖尿病的定义、分类及并发症
糖尿病的定义：根据世界卫生组织(WHO)1999年报告的定义，糖尿病(diabetes)是由胰岛素分泌障碍、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等症状，糖尿病(血糖)一旦不能有效控制会引发并发症，导致肾、眼、足等部位的衰竭病变，且无法治愈。
糖尿病的诊断：静脉血浆葡萄糖正常值及糖代谢异常的诊断切点主要依据血糖值与糖尿病并发症的关系来确定。按照WHO1999标准，可根据空腹血糖及血糖后负荷试验餐后两小时值将糖代谢分为正常血糖、空腹血糖受损、糖耐量减低及糖尿病；同时，可根据空腹血糖、餐后血糖及血糖后负荷试验餐后两小时值来确诊糖尿病。
2010年，美国糖尿病协会(ADA)将糖化血红蛋白(HbA1C)≥6.5%作为糖尿病诊断标准之一，其能克服人体血糖易波动、血糖临界点难以明确诊疗方案等缺点，该标准未来可能会在我国逐步施行和完善。

糖代谢分类(单位：mmol/L)
糖代谢的分类 空腹血糖(FBG) 餐后血糖(2h PBG)
正常血糖(NGR) < 6.1 < 7.8
空腹血糖受损(IFG) 6.1 - 6.9 < 7.8
糖耐量减低(IGT) < 7.0 7.8 - 11.0
糖尿病(DM) ≥ 7.0 ≥ 11.1
WHO1999糖尿病诊断标准

确诊为糖尿病：
①具有典型症状，空腹血糖≥7.0mmol/L或餐后血糖≥11.1mmol/L。
②没有典型症状，空腹血糖≥7.0mmol/L或餐后血糖≥11.1mmol/L应重复一次，仍达以上值者。
③没有典型症状，仅空腹血糖≥7.0mmol/L或餐后血糖≥11.1mmol/L，糖耐量试验2小时血糖≥11.1mmol/L。
糖尿病的分类：根据WHO1999的分类标准，糖尿病可分为4类，包括I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病及其他特殊类型糖尿病。其中I型糖尿病多发于儿童和青少年，II型糖尿病最为常见，可发生于任何年龄段，但以中老年患者居多，目前其占当前糖尿病患者人数的绝大部分。

糖尿病的主要类型及发病概率
类别 简介 发病概率
I型糖尿病 包括自身免疫介导及遗传因素介导所引发的糖尿病，表现为胰岛 约5%
细胞的损伤，通常表现为胰岛素完全分泌障碍，需终身使用胰岛
素治疗。I型糖尿病可发生于任何年龄段，但以儿童和青少年居多。
II型糖尿病 又称为非胰岛素依赖型糖尿病，是最为常见的糖尿病类型。以胰 90%以上
岛素抵抗为主伴胰岛素不足，或以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素
抵抗；患者以成年人为主。
妊娠糖尿病 指确定妊娠后，若发现有各种程度的糖耐量减低或明显的糖尿病, 我国样本城市的妊
(GDM) 不论是否需用胰岛素或仅使用饮食治疗，也不论分娩后这一情况 娠糖尿病患病率约
是否持续,均可认为是妊娠糖尿病。 为4.3%。
其他特殊类 包括胰腺外分泌疾病引起的糖尿病、药物所致的糖尿病、胰岛素 发病率较低，不到糖
型的糖尿病 作用遗传性缺陷导致的糖尿病等。 尿病患病总数的1%。
糖尿病的并发症简介：糖尿病属于慢性疾病，其长期引起的机体代谢紊乱会引起包括神经系统、血管组织、肾脏等多种脏器的病变，带来的后果相当严重，因此控制血糖成为糖尿病治疗的核心命题。
糖尿病的并发症：
20-40%出现视网膜病变，8%视力严重丧失。
大脑损伤及脑血管病变，中风风险增加3倍。
心血管疾病患病风险增加2-4倍。
肾脏病变的风险增加2倍。
下肢血管病变的风险增加2倍；糖尿病足导致截肢的风险是非糖尿病人的40倍。
其他急性并发症：糖尿病酮症酸中毒(DKA)；高渗性高血糖状态(HHS)；糖尿病乳酸性酸中毒。

1.2 全球面临糖尿病的挑战
全球范围内糖尿病患者众多，并不断增加：根据根据国际糖尿病联盟(IDF)的统计，过去十年里糖尿病患者人数以超过8%的CAGR不断增加。截止到202011年全球糖尿病患者总人数已达到3.66亿，同时还有2.8亿人糖耐量减低(IGT)，处于糖尿病前期；IDF预期2030年糖尿病患者人数将上升到5.22亿。庞大的糖尿病患者群体将给全球带来巨大的挑战。由于人种及地区间的差异，糖尿病患病比率和患病人数不甚相同，中东和北非糖尿病患病率高达11%，包括中国在内的西太平洋地区患病率为8.3%，但因人口基数大患者人数高达1.32 亿。
我国糖尿病患病形势严峻：随着人口老龄化的进程不断加快、生活水平的提高和平均寿命的延长，近30年来我国糖尿病患者人数显著增加。流行病学资料显示1980年我国糖尿病患病率仅为0.7%，而2007-2008年中国医学会糖尿病分会的流行病学调查结果表明当年我国20岁以上成年人糖尿病患病率高达9.7%，全国成人糖尿病总数高达9240万人，成为名副其实的糖尿病第一大国。

2、糖尿病治疗药物市场情况

2.1 糖尿病治疗药物概述
糖尿病治疗药物分类：按照产品类别区分，II型糖尿病治疗药物可归为中成药和西药两大类。西药是全球市场上治疗糖尿病的主流用药，包括以胰岛素为代表的注射制剂和多种口服用药。I型糖尿病需终身胰岛素治疗。
对于II型糖尿病，主流的治疗药物有7大类，分别是双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类(TZDs)、α－葡萄糖苷酶抑制剂、肠降血糖素类似物、二肽基肽酶-IV抑制剂(DPP-IV抑制剂)和胰岛素。

(II型糖尿病治疗药物分类图)

糖尿病的药物治疗流程：II型糖尿病多发于中老年人，多兼有胰岛素分泌障碍及胰岛素抵抗，因此正常行使胰岛素功能、控制血糖成为了治疗的核心命题。美国糖尿病协会(ADA)发布的糖尿病诊疗指南根据糖化血红蛋白(HbA1c)指标制定了糖尿病的治疗流程，通常依照“生活方式干预--口服糖尿病药(OADs)--胰岛素治疗”的顺序开展治疗。在糖尿病的发病初期，多采用运动、饮食控制等生活方式干预；随着时间的推移，II型糖尿病患者体的胰岛β细胞的功能逐步丧失，血糖控制难度加大，单种及联合的口服药物治疗得到应用；而后期患者必须依靠胰岛素进行补充治疗或替代治疗。
我国糖尿病药物治疗指南：中华医学会糖尿病分会发布的《II型糖尿病治疗指南(讨论稿)》对糖尿病的治疗流程及用药给出建议，基本包含了国际主流用药品种。而中国特色的中药品种并未能进入《指南》，其使用在一定程度上也受到了限制。
II型糖尿病药物治疗方案建议
主要治疗路径 次要治疗路径
一线药物治疗 二甲双胍 胰岛素促泌剂或α－葡萄糖苷酶抑制剂
二线药物治疗 胰岛素促泌剂或α－葡萄糖苷酶抑制剂 TZDs或DPP-IV抑制剂
三线药物治疗 基础胰岛素或预混胰岛素/胰岛素促泌剂或α GLP-1
－葡萄糖苷酶抑制剂或TZDs或DPP-IV抑制剂
四线药物治疗 基础胰岛素或预混胰岛素/基础胰岛素+餐时
胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物

2.2 糖尿病治疗药物市场情况
糖尿病治疗药物市场快速成长：糖尿病患者数量的不断攀升及药物研发的不断推进，糖尿病药物市场呈现出蓬勃发展的态势。2010年全球糖尿病治疗药物规模达到344.3亿美元，占药品市场总规模的3.9%；过去6年复合增长率达12.9%，远超同期药品市场总规模复合增长率的7.2%。
根据SFDA南方所的数据，我国样本医院糖尿病治疗药物规模从05年的6.1亿上升至10年的20.5亿，5年复合增长率高达27.4%，显示了良好的行业成长性。目前糖尿病诊疗率仍然很低，所有患者中只有50%被诊断，而诊断的患者中又只有一半接受了一定程度的治疗，而达到预期疗效的患者更是不到3.2%。未来糖尿病药物具有持续增长的良好基础。
糖尿病药物主要需求份额被欧美占据，主要供给为寡头垄断：欧美糖尿病患者约占全球的1/4，但其糖尿病药物的消费规模占比却达到80%，患者众多的发展中国家药物市场规模仍然很小，区域不平衡的现象十分明显。未来随着经济的发展，发展中国家糖尿病药物的前景值得乐观。
全球糖尿病治疗药物供给的主要份额为几大国际巨头垄断，包括诺和诺德(Novo Nordisk)、赛诺菲-安万特(Sanofi-Aventis)、武田(Takeda)和礼来(Eli Lilly)在内的8个公司占据了全球市场的80%份额。未来随着罗氏(Roche)和勃林格殷格翰(BII)的新加入，以及施贵宝(BMS)公司的卷土重来，巨头之间的竞争格局可能会发生变化，但寡头垄断的趋势短期难以改变。
糖尿病药物领域重磅炸弹频出：在全球市场中，包括胰岛素(及类似物)、吡格列酮、西他列汀在内的多个药物销售收入均超过10亿美元。其中胰岛素类似物2010年销售收入总计达119亿美元；西他列汀202011年全球销售额达46.9亿美元，上市以来复合增长率为192.3%。
胰岛素独领风骚，DPP-IV抑制剂和肠降血糖素类似物来势凶猛：全球范围内不同种类的糖尿病治疗药物中，注射剂(以胰岛素和肠降血糖素类似物等)和口服制剂(二甲双胍、磺脲类、TZDS和DPP-IV抑制剂等)各占市场规模的一半，但在处方量方面口服制剂远大于注射剂型。胰岛素因其不可替代性及较高的单价，占据了47%的市场份额，远超过其他类别的糖尿病治疗药物。国内市场胰岛素仍是最大药品类别，样本医院胰岛素等注射剂型占比约为31%，口服制剂方面，阿卡波糖、二甲双胍、瑞格列奈等排名前列。
从增长速度来看，全球范围内DPP-IV抑制剂及肠降血糖素类似物增势迅猛，胰岛素也保持高速增长，而双胍类等常用口服药物增长平稳。国内方面胰岛素、阿卡波糖、二甲双胍等均保持较快增长，行业整体扩容势头强劲。

2.3 糖尿病药物分类简介

2.3.1 双胍类药物(Biguanide)
双胍类药物是历史最悠久、应用最为广泛的II型糖尿病口服治疗药物，其主要作用机理为减少肝糖的产生，降低肠对糖的吸收，并且可通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性。

(二甲双胍作用原理图)

二甲双胍是双胍类药物的典型代表。因悠久的使用历史和独特的治疗优势(特别是减轻体重、减少心血管患病率等对欧美患者意义重大)，二甲双胍被多个国家和卫生组织推荐作为糖尿病患者控制高血糖的一线用药和联合用药中的基础用药。
二甲双胍(metformin)：医保甲类
特点及优势：可使肥胖患者的体重下降；单独使用不导致低血糖；可减少肥胖患者心血管事件和死亡。
缺点或不良反应：对正常体重患者疗效稍差；主要副作用为胃肠道反应；罕见严重副作用是诱发乳酸酸中毒。
国际市场双胍类药物稳定快速增长，联合用药及复方制剂较多：二甲双胍是历史最悠久的糖尿病治疗药物，于上世纪20年代被发现， 50年代后被广泛应用于糖尿病治疗领域。1994年底施贵宝公司的甲福明(二甲双胍控释制剂)登陆FDA，迅速成长为重磅炸弹，在2001年销售额达23.4亿美元，后由于专利到期受到仿制药的剧烈冲击，市场规模迅速萎缩至2006年的1600万美元。目前二甲双胍主要市场份额为仿制药企占据，药品价格低廉，加上良好的临床使用基础，二甲双胍近几年来保持稳定快速增长，并成为美国和英国最大的处方量品种。同时，二甲双胍还广泛应用于各联合用药方案，超过2/3的处方比例为与其他口服药物的联合用药，二甲双胍还是各种复方制剂的首选配伍成分。预计未来二甲双胍仍将维持景气。
双胍类药物的另外两个品种苯乙双胍(降糖灵)和丁双胍由于严重的副反应(易引起乳酸性酸中毒)而被市场淘汰。
国内市场平稳快速增长，施贵宝公司占据主要份额：根据《II型糖尿病治疗指南(讨论稿)》的建议，二甲双胍在我国是II型糖尿病治疗一线用药的首选产品。2005-2010年样本医院统计数据显示二甲双胍增势良好，复合增长率达16.9%。
国内有上百家企业生产二甲双胍，竞争十分激烈，但施贵宝公司凭借其强大的销售实力目前占据3/4的份额，国内众多企业合计占据1/4的份额。

2.3.2 磺脲类药物(Sulfonylureas)
磺脲类药物是最早应用的口服降糖药之一，现已发展到第三代，其中第一代基本淘汰，第二、三代磺脲类药物目前仍是临床上II型糖尿病的一线用药。
磺脲类药物的降糖机制主要包括胰腺内以及胰腺外2种。
胰内机制：刺激胰岛β细胞，使其对促进分泌物质(如血糖等)的敏感性升高，从而增加胰岛素分泌。其促分泌过程主要依赖ATP敏感的钾离子通道完成；最近也有文献指出脲类药物可以穿过β细胞膜以后，经不依赖ATP敏感的钾离子通道(通过钙的促分泌作用)使分泌颗粒中的胰岛素胞吐。
胰外机制：减少肝脏对胰岛素的清除功能，提高血中胰岛素浓度；提高胰岛素与受体的亲和力，促进血糖的摄取与利用；增加糖原合成，减少糖原分解；降低血小板聚集与粘稠性，减少血管并发症的发生与发展。
磺脲类药物能够刺激胰岛素分泌，餐前服用效果较佳；其品类和剂型繁多，目前主流产品包括格列美脲、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪等，临床应用广泛。
磺脲类药物简介
格列美脲(glimepiride)-国家乙类、格列本脲(Glyburide)-国家甲类、格列齐特(Gliclazide)-国家乙类：
特点及优势：不同种类的磺脲类药物药效、特点差别较大；格列奎酮全部由肝脏代谢，粪便排出，适用于肾功能不全者；格列齐特具有清除自由基的作用。
缺点或不良反应：可能出现不同程度的低血糖症状；可能造成胎儿畸形或死亡；长期服用部分种类的磺脲类药物具有肾脏损伤风险。
国际市场磺脲类药物规模较为稳定：磺脲类由于历史悠久，使用效果良好，在国际市场上应用广泛，目前二代磺脲类药物基本已专利过期，市场被众多仿制药企业占据，产品价格较为低廉。格列美脲(glimepiride)是赛诺菲-安万特公司开发的第三代磺脲类药物，其作用时间长(>24h)、活性高、低血糖几率低及较小的心血管反应，上市以来市场份额平稳增长，2010年销售额达到6.31亿美元。
国内磺脲类药物出现分化，外资产品占据主导：磺脲类药物在国内应用也较为广泛，用量较大。2005-2010年样本医院数据显示格列美脲发展迅猛，复合增长率达到43.5%；格列齐特在施维雅公司的大力推广之下也取得了不错的增势，而格列吡嗪、格列喹酮等老产品在新品种的冲击下市场规模有所下滑。主要的磺脲类产品均有较多的企业生产和销售，但其中占据绝对份额的依然为赛诺菲、辉瑞、施维雅等外资企业。

2.3.3 噻唑烷二酮类(TZDs)
噻唑烷二酮类(TZDs)20世纪80年代被发现有降低血糖和增加胰岛素敏感性作用，90年代逐渐被用于临床治疗糖尿病。TZDs可增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖，改善II型糖尿病患者的胰岛素抵抗。

(TZDs的主要作用原理图)

最早研发成功的TZDs包括环格列酮、恩格列酮和曲格列酮等，但因药效较低、不良反应较多而逐渐被淘汰，目前临床主要品种包括罗格列酮、吡格列酮及其复方制剂。TZDs良好的使用效果和耐受性，可有效实现血糖的长期控制，并且具有降血压计调节血脂等功能，因此临床应用广泛。
吡格列酮(pioglitazone)-国家乙类、罗格列酮(rosiglitazone)-国家乙类(限不适于胰岛素及其他OAD无效)：
特点及优势：较好的单独使用效果；耐受性好，可改善β细胞的功能；可同时降低体内甘油三酯水平。
缺点或不良反应：低血糖风险；水肿或贫血风险；吡格列酮有增加膀胱癌患病风险，罗格列酮有增加心血管患病风险。
国际市场遭遇药物安全性挑战，市场规模萎缩：葛兰素史克(GSK)公司研发的罗格列酮(Avandia)于1999年登陆FDA，随后公司又陆续开发出罗格列酮/二甲双胍、罗格列酮/格列美脲复方制剂，至2006年，罗格列酮及复方制剂的全球销售额达到了23.73亿美元。2007年5月21日《新英格兰医学杂志》在线发表的一项荟萃分析显示,口服降糖药罗格列酮可能升高患者心肌梗死和心源性死亡危险，此后罗格列酮的销售便遭遇快速下降。2010年9月,欧盟医药管理署发布公告,建议暂停罗格列酮(rosiglitazone/Avandia)及含其复合制剂的市场销售；同期美国食品药品管理局(FDA)也发布信息宣布，将严格限制含有罗格列酮药物的使用，仅用于其他药物不能控制血糖的II型糖尿病患者。202011年3月，FDA向公众发布信息，通报关于在医师用说明书和患者用药指南中增加了关于糖尿病药物罗格列酮的心血管风险(包括心脏病发作)的信息。目前罗格列酮市场规模仅为峰值时的1%。
吡格列酮是另外一种常见的TZDs药物，主要开发企业包括日本武田(Takeda)和礼来(Eli Lilly)。吡格列酮于1999年获得FDA批准在美国上市，随后迅速成长为重磅炸弹，2010年武田的Actos销售收入达44.54亿美元。202011年8月，FDA提示使用吡格列酮一年以上可能会增加患有膀胱癌的风险。此后吡格列酮的市场规模也出现下降，吡格列酮在国际市场的前景存在一定不确定性。
国内竞争激烈，吡格列酮逆袭：罗格列酮2000年进入我国，受安全性影响销售额从2010年起大幅下滑。吡格列酮2004年登陆我国后一直增长迅速，202011年11月sFDA《药品不良反应信息通报：关注吡格列酮膀胱癌风险》提示吡格列酮安全性风险，但终端销售额并未受影响，源于2009年天津武田与辉瑞达成协议合作开发国内市场，武田销售份额迅猛上升，从2010年的9.2%上升至2011年的20.7%，吡格列酮借助辉瑞强大的销售实力有望突破国际市场的颓势在国内实现逆袭。