乔治三世曾经神智清醒地统治英国30多年，但是1788年的一场变故打乱了他的阵脚。他的行为日趋怪异起来，看上去先前那个了无生趣但认真负责的君主好像丧失了理智。一切始于那年10月的一个清晨，乔治三世从睡梦中醒来的时候突然感到胃部疼痛难忍，仿佛有人趁他睡觉的时候照着他的肚子猛击过似的。他的关节也肿胀起来，使他动弹不得，而且他的双臂迅速长出了一层疹子。御医乔治·贝克(George Baker)爵士把这些症状归结于"他在头天去往圣詹姆斯宫的途中，数小时内一直走在草地上，袜子全都湿透了，但是没有更换，而且那天晚上他吃了4个大梨充当晚餐"。乔治爵士像当时所有良医一样开了处方-一剂清肠泻药。
但是几天以后，乔治三世仍然没有好转的迹象。他的白眼球变成了可怕的黄色，而且他的小便也变成了棕色。最糟糕的是，他的头脑开始表现出紊乱的症状。在整整3个小时里，乔治三世一刻不停地责骂医生们，并且自言自语，他的情况在御医乔治爵士看来是"谵妄状态边缘的精神亢奋"。
下人们也很快注意到了国王的变化。一天晚上，王后夏洛特的礼服保管员范妮·伯尔尼(Fanny Burney)在温莎堡里和乔治三世不期而遇。她说国王说话时的"举止异常，比高烧病人还有过之。他说话速度飞快，虽嗓音沙哑，但无比流利，信誓旦旦……热情洋溢，真的……把我吓得不轻，让我无以言表"。
那次发作的几周后，乔治三世在温莎出席了一场音乐会。他一个音符都没听进去，因为演出期间他没完没了地拉着别人聊天，迅速地转换着话题，而且坐着坐着就腾地站起来，然后再坐下。音乐会前一天，乔治三世在教堂做祷告的时候突然在布道当中站了起来，一把搂过妻子和女儿们，然后大声地喊道："你们知道什么叫作紧张，但是你们可曾如此紧张过？"
由此可见，乔治三世还明白自己正在失去理智。一次，他一边用一只脚踢着另一只脚，一边对别人抱怨说："他们想让我相信我得的是痛风，但如果真的是痛风的话，为什么我这么踢它还不疼呢？"乔治三世知道自己时常会胡言乱语，于是就命令随从们对他高声阅读文件，然而他还是会兀自神游开去。国王曾靠在儿子约克公爵的肩膀上泪流满面地倾诉着自己的痛苦。"我愿上帝赐我一死，"他抽噎道，"因为我就要疯了。"
一周以后，乔治三世的行为越来越无法预料，他的自我诊断不幸应验了。他在这段时期最明显的表现就是某晚在温莎堡用膳的时候，他突然袭击了自己的长子。当时他抓住长子威尔士亲王的衣领，把他从椅子上提了起来，然后猛地把他推到了墙上。
御医乔治·贝克爵士随后检查了国王的身体状况，然后确诊说他目前"精神完全错乱了，比以前更加亢奋"。夏洛特王后发现他的眼睛好似"黑醋栗果冻一样，他脸上青筋暴起，声音十分骇人，不说到精疲力竭绝不住口……而且还一边说一边口吐白沫"。曾有人听到乔治三世用沙哑且几乎无法辩听的声音说道："我这是神经紧张，我没病，我就是神经紧张。要是你想知道我怎么了，我告诉你我就是神经紧张。"
然而神经问题只是乔治三世最轻的问题。在那次晚餐暴力事件之后，他的精神状况每况愈下。他仍然前言不搭后语地喋喋不休，有一次居然连续19个小时没停嘴，而他的言语里下流的词汇越来越多。曾经一本正经的乔治三世从前连听到这些词都觉得有辱斯文，更别说是亲自说出来了。
他会对不存在的人发号施令。有一回他坚信伦敦发大水了，非要让人把他的游艇开来。他声称从望远镜里看到了日耳曼祖先的故乡汉诺威。他曾以虚构的事由给外国朝廷写信，而且不论谁走近他的身边都会得到他大方的奖赏，就连身份最低的仆人也不例外。又有一次，他好几个星期都拒绝刮胡子，后来作出了一定的让步-让人把他半边脸上的胡子刮掉了，另一半还留着。
很明显，乔治三世的情况不好，但他的医生就是找不到对策。一大群医生应召入宫，但全都大惑不解，无从下手。然后，弗朗西斯·威利斯(Francis Willis)来了，他是一位资深牧师，后来被牛津大学授予医学学位。他为国王制订的治疗方案漫长而痛苦。1788年12月，乔治三世被神秘怪病折磨了两个月以后，他和威利斯初次见面了，但乔治三世从一开始就讨厌他。当威利斯告诉国王自己曾经是牧师的时候，国王发火了。
"真抱歉我发火了，"乔治越说越激动，"你放弃了我一直热爱的一行，却改行从事我最讨厌的职业。"
威利斯反驳道："陛下，我们的救世主也是救死扶伤的呀。"
"没错，没错，"国王不耐烦地说，"但人家可没有(一年)700英镑的进账。"
威利斯立刻断定国王"的确处于癫狂状态"，然后他依照自己最常用的方法像驯马一样开始驯服乔治三世-这套疗法的目的就是彻底地让病人服从。每当国王拒绝吃饭或是情绪波动的时候，人们就把紧身衣套在他身上，然后把他捆在床上。接着，医生又命人特制一把用于限制乔治三世活动的椅子，乔治三世讥讽地管它叫"加冕宝座"。一旦乔治三世被捆到那可怕的椅子上，威利斯就把手帕塞到他的嘴里让他保持安静，然后就开始责备他对宫廷侍女们出言不逊的恶行。威利斯想"清除他头脑中致病的黏液"，于是就给乔治三世糊了一身的膏药，害他生了水泡。乔治三世还被灌进了大量的药物，好多药令他痛不欲生，恨不得死了清净。
虽然威利斯的疗法如此胡闹，但乔治三世却开始恢复了。1789年4月23日，人们特意在圣保罗大教堂举行了感恩仪式。临街的房子都被装饰一新，"上帝拯救了国王"的呼声在街道上回荡。备受人民轻视的威尔士亲王不必摄政了，这下乔治三世更成了人心所向。
可能是美洲殖民地的丢失令乔治三世丧失了理智，也可能是法国大革命的浪潮让他受到了惊吓。不过，大多数历史学家认为是一种罕见的遗传血液病-卟啉症，导致了乔治三世行为异常。他除了感到严重腹痛之外，还表现出四肢虚弱和小便颜色异常等明显的卟啉症症状。这种疾病会使人思维混乱，并引起言语失调和幻视幻听，以及歇斯底里、偏执妄想和精神分裂的表征。
不论致病原因是什么，乔治三世分别在1801年和1804年再度受到了病痛的折磨。1810年的时候，他已经年逾七旬，这次他永久地疯了。他的长子终于如愿以偿地当上了摄政王，而年迈的国王却被关在温莎堡一套窄小的屋子里了却残生。一位眼睛几乎完全失明的老人拖着长长的白胡子在小屋里踉跄而行，只有他胸前那枚嘉德之星的勋章昭示着这个疯老头曾是英国国王，这场面真让人心酸。1820年，81岁高龄的乔治三世在人们的忽视和淡忘中与世长辞。
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