<CTLA-4抑制剂治疗骨肿瘤>
CTLA-4 (CD152) 是一种在T淋巴细胞表面表达的蛋白质受体。在T细胞的激活过程中，该受体发挥着至关重要的作用。
CTLA-4可以与其他分子结合，抑制人体免疫细胞细胞毒性T淋巴细胞的活性。
有研究证明，将CTLA-4抑制剂与自体肿瘤裂解物负载的树突状细胞结合，能够提高 CD8+肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 的水平、降低调节性T细胞 (Treg) 水平、抑制肿瘤转移，延长结肠癌或纤维肉瘤小鼠模型的生存期。
CTLA-4抑制剂已成功用于治疗多种癌症，例如非小细胞肺癌、肾细胞癌和前列腺癌等。
在一项包含8名骨肉瘤患儿的晚期儿童实体瘤的I期临床试验中，2名骨肉瘤患儿在使用伊匹木单抗（一种CTLA-4抑制剂）后病情稳定。
另外，这些患者出现的免疫相关不良事件是可耐受的。值得注意的是，与没有发生免疫相关不良事件的患者相比，出现免疫相关不良事件的患者的总体生存率更好。
最近的临床数据表明，与CTLA-4抑制剂的单药治疗相比，CTLA-4抑制剂可能更适合作为联合治疗的一部分。
<骨肿瘤的联合免疫治疗>
01 PD-1与CTLA-4的双抗联合疗法
免疫检查点阻断的联合疗法是一种提高疗效，毒性可耐受的新型抗癌策略。
PD-L1抗体与CTLA-4抗体的联合疗法，已经在晚期恶性黑色素瘤患者中表现出治疗潜力。
在一项骨肉瘤小鼠模型的研究中，PD-L1抗体与CTLA-4抗体的联合治疗完全控制了转移性骨肉瘤，实现了60%的长期无病生存率。
这个结果明显优于接受PD-L1抑制剂单药治疗小鼠的长期无病生存率（0%）。
在一项针对转移性肉瘤的2期研究中，接受纳武单抗单药治疗的38名患者中仅有2名表现出治疗反应。而在接受伊匹木单抗与纳武单抗联合治疗的38名患者中，有6名表现出治疗反应。
另外，接受联合治疗患者的中位无进展生存期和总生存期也明显由于单药治疗对照组。
然而，两组中的8名骨肉瘤患者，均未观察到客观反应。
在接受单药治疗的42名患者中，有8名发生了严重的免疫治疗相关不良事件，而接受联合治疗的42名患者中，有11名发生了严重的免疫治疗相关不良事件； 两组均未发生与治疗相关的死亡。
02 免疫检查点抑制剂与放疗的联合疗法
放疗在过往被认为是一种局部治疗手段，但越来越多的证据显示，放疗可以改善全身免疫反应，并使远处转移瘤消退，这种现象被称为“远隔效应“。
这种抗肿瘤免疫反应的可能原理是CD4+和CD8+T淋巴细胞反应的增强，也可能是促进免疫检查点阻断反应增强的一个因素。
放疗与免疫检查点抑制剂的联合治疗有改善临床结果的潜力。这种效果已经在存在肿瘤微转移的骨肿瘤患者中得到了证实。
目前，还没有随机对照试验能够证明免疫检查点阻断治疗与放疗相结合的效果优于单独治疗。招募骨肿瘤患者的相关临床试验也很少。
目前一项针对晚期脊索瘤患者的1期试验，用于比较纳武单抗联合立体定向外疗与纳武单抗单药的效果，但尚未公布任何结果。
03 免疫检查点抑制剂联合靶向或化疗
针对一些软组织肉瘤，已经开展了环磷酰胺、曲贝替定、达沙替尼等化疗和靶向药物与免疫检查点抑制剂联合治疗的效果研究。但骨肿瘤的相关研究还比较少。
一项回顾性试验研究了纳武单抗与帕唑帕尼治疗28名肉瘤患者的效果，其中包括4例骨肿瘤患者。
4名患者中观察到3例部分缓解，包括去分化型软骨肉瘤、上皮样肉瘤和上颌骨肉瘤。后两位患者在纳武单抗治疗的同时接受帕唑帕尼治疗。
值得注意的是，在接受了4疗程以上的纳武单抗治疗后，一半左右的患者观察到临床获益。
<骨肿瘤治疗的其他免疫治疗靶点>
01 B7-H3
B7-H3（CD276）是B7-CD28家族的一种抑制性蛋白，能显著抑制T淋巴细胞的增殖和活性。
B7-H3 过表达存在于多种癌症中，例如黑色素瘤、非小细胞肺癌、骨肉瘤和横纹肌肉瘤等。
91.8%的骨肉瘤组织会表达B7-H3，且表达水平显著高于邻近的健康组织、骨软骨瘤和纤维异常增生组织。
B7-H3表达会促进骨肉瘤细胞的侵袭。也有研究指出，B7-H3表达水平高的患者与表达水平低的患者相比，存活时间和复发时间会显著缩短。
目前，几种针对B7-H3靶向的药物正在进行临床研究，包括Enoblituzumab (MGA271)和MGD-009等。
02 NKG2D/NKG2DL
NKG2D及其配体NKG2DL在先天免疫中起着关键作用，主要存在于CD8+ T淋巴细胞、部分γδ细胞和激活的巨噬细胞中。
NKG2D/NKG2DL的结合可以通过PI3K和Grb2-Vav1触发NK细胞激活，从而释放细胞毒性颗粒，最终促使肿瘤细胞凋亡。
不过，进展期的癌细胞会发展出一种保护机制，通过下调或脱落NKG2DL来逃避这种免疫监视。
一项研究表明，22种骨肉瘤细胞系中，都有中-高水平的NKG2DL表达，其中14种原发性骨肉瘤细胞系，对NK细胞介导的NKG2D/NKG2DL相互作用所引起的细胞毒性敏感。
另一项研究表明，使用NKG2D-CAR+T淋巴细胞，可以对骨肉瘤细胞系产生明显的细胞溶解活性，同时还不会伤害健康细胞。
也有研究发现，14种尤文肉瘤细胞系也广泛表达NKG2DL，目前研究人员正在制造能够杀灭尤文肉瘤细胞的NKG2D-CAR+ T淋巴细胞。
03 HLA-G
HLA-G又称为人类白细胞抗原G，在间充质基质细胞、T淋巴细胞和多种肿瘤上表达，对NK细胞和T细胞反应具有抑制作用。
最近一项研究表明，34.0% 的尤文肉瘤活检组织与33.3%的复发肿瘤活检组织中的肿瘤细胞会表达HLA-G。
有研究认为，调节肿瘤微环境中HLA-G表达可能有助于降低肿瘤细胞对NK细胞治疗的耐药性，从而增强尤文肉瘤免疫治疗的效果。然而，还需要更多的研究来验证这一假设。
文献来源：Thanindratarn, Pichaya, et al. "Advances in immune checkpoint inhibitors for bone sarcoma therapy." Journal of bone oncology 15 (2019): 100221.
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