莫沙必利：新型消化不良用药

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莫沙必利

NO. 140

今天继续给大家介绍促动力药

莫沙必利

      （Mosapride)

　1.结构特点：

白色或类白色结晶性粉末，无臭，易溶于冰醋酸，微溶于乙醇，几乎不溶于水和三氯甲烷。化学式为C21H25ClFN3O3，含氨基、氯原子、氟原子和吗啉环等基团。 

　2.合成机理及代谢：

莫沙必利可以由4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺和4-氟苄基吗啉在碱性条件下反应得到。莫沙必利主要在肝脏由细胞色素P450 3A4代谢为脱4-氟苄基莫沙必利，该代谢物具有5-HT3受体的拮抗作用。

　3.作用特点：

选择性5-HT4受体激动剂，能促进乙酰胆碱的释放，刺激胃肠道而发挥促动力作用，从而改善功能性消化不良患者的胃肠道症状，但不影响胃酸的分泌。本药与大脑神经细胞突触膜上的多巴胺D2受体、肾上腺素α1受体、5-HT1及5-HT2受体无亲和力，故不会引起锥体外系综合征及心血管不良反应。

研发背景

莫沙必利是一种选择性5-羟色胺4（5-HT4）受体激动药，能促进乙酰胆碱的释放，刺激胃肠道而发挥促动力作用，从而改善功能性消化不良患者的胃肠道症状，但不影响胃酸的分泌。莫沙必利的研发始于1980年代，当时日本大日本制药株式会社（现为大日本住友制药株式会社）的研究人员发现了一种新型的5-HT4受体激动剂——N-（4-氟苄基）-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺（简称ABT），并对其进行了结构优化，得到了莫沙必利的原型化合物——N-（4-氟苄基）-4-氨基-5-氯苯甲酰胺（简称ACB）

ACB具有较高的5-HT4受体选择性和较强的促进胃肠动力作用，但其口服生物利用度较低，且在体内易被代谢为无活性的脱4-氟苄基代谢物。为了提高其口服生物利用度和稳定性，研究人员在ACB的苯环上引入了一个甲氧基取代基，得到了莫沙必利。莫沙必利在体外和体内均表现出优于ACB的5-HT4受体激动活性和促进胃肠动力作用，且其口服生物利用度和稳定性均有显著提高。莫沙必利还具有钙拮抗作用，可以抑制钙离子进入血管平滑肌细胞，从而降低血管张力。

莫沙必利在临床试验中证实了其对功能性消化不良、胃食管反流症、糖尿病性胃轻瘫等疾病的有效性和安全性，且不良反应较少，无心脏毒性作用。莫沙必利于1998年10月首次在日本上市，1999年11月29日在中国获得药品行政保护并上市。莫沙必利是一种创新的消化不良用药，其研发过程充分体现了结构优化设计的重要性和有效性。莫沙必利也是一种具有社会价值的药物，其为消化不良患者提供了一种安全、高效、便捷的治疗选择。

药物化学

莫沙必利是一种有机化合物，化学式为C21H25ClFN3O3，呈白色或类白色结晶性粉末，无臭，易溶于冰醋酸，微溶于乙醇，几乎不溶于水和三氯甲烷，溶于不挥发性油和苯。含有氨基、氯原子、氟原子和吗啉环等基团，具有手性碳，但常用外消旋体。可由4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺和4-氟苄基吗啉反应合成，也可从天然植物中提取。常用其盐酸盐或乳酸盐，有促进胃肠道动力的作用

药理学

莫沙必利是一种选择性5-HT4受体激动剂，能够对抗5-HT4受体上的5-HT，而使乙酰胆碱在胃肠道内释放，刺激胃肠道而发挥促动力作用，从而改善功能性消化不良患者的胃肠道症状，但不影响胃酸的分泌。对中枢神经系统无明显作用。主要用于治疗功能性消化不良和胃食管反流病等。本药与大脑神经细胞突触膜上的多巴胺D2受体、肾上腺素α1受体、5-HT1及5-HT2受体无亲和力，故不会引起锥体外系综合征及心血管不良反应

药物代谢动力学

莫沙必利可迅速被口服吸收，生物利用度约为60%，与食物无明显影响。可被肝脏细胞色素P450 3A4代谢为脱4-氟苄基莫沙必利，该代谢物具有5-HT3受体的拮抗作用。约有20%的药物以原型形式随尿排出。血浆半衰期约为3～6小时。可透过血-脑屏障和胎盘屏障。口服后约30分钟可见到促动力作用，作用可维持6～8小时

药物剂型

莫沙必利有片剂、颗粒剂和注射液等剂型。片剂为5mg或10mg；颗粒剂为5mg或10mg；注射液为1ml:5mg或1ml:10mg

药物不良反应和禁忌症

莫沙必利的不良反应主要有恶心、呕吐、头痛、头晕、便秘、腹泻、皮疹等。少数患者可出现心动过速、心律失常、低血压等心血管反应。长期使用可导致胃肠道感染或出血。莫沙必利的禁忌症有对莫沙必利过敏者、孕妇、哺乳者、肠梗阻、胃肠穿孔、胃肠出血、胃肠溃疡、心脏病、心律失常、低血压、肝功能不全或肾功能不全者禁用

临床应用

莫沙必利主要用于治疗功能性消化不良和胃食管反流病等，也可用于治疗胃肠道手术后的动力障碍和放射性肠炎等。在功能性消化不良治疗中常与西沙比利或奥美拉唑等合用。在胃食管反流病治疗中常与质子泵抑制剂或H2受体阻断剂等合用。

药物相互作用

莫沙必利与其他5-HT4受体激动剂如西沙比利等合用可增强其效果；与5-HT3受体拮抗剂如奥曲肽等合用可减弱其效果；与细胞色素P450 3A4抑制剂如酮康唑等合用可增加其血药浓度和毒性；与细胞色素P450 3A4诱导剂如利福平等合用可降低其血药浓度和效果；与抗凝药物如华法林等合用可增加其出血风险。

重点相关（考察及应用）

莫沙比利是一种磺胺类衍生物，因此对磺胺类过敏的患者禁用莫沙必利是一种选择性5-羟色胺4（5-HT4）受体激动剂，能够增强胃肠道的运动，改善功能性消化不良患者的胃肠道症状，不影响胃酸的分泌。莫沙必利的主要代谢产物M1还具有5-HT3受体的竞争性拮抗作用，可以减少恶心、呕吐等不良反应。莫沙必利的主要临床应用是治疗功能性消化不良、慢性胃炎、胃食管反流病、糖尿病性胃轻瘫等消化道疾病，也可用于胶囊镜检查前的准备。莫沙必利的常见不良反应有头痛、腹泻、便秘、腹部不适等，一般较轻微，无心脏毒性作用。对磺胺类过敏的患者禁用。莫沙必利的常用剂量为每次5mg，每日3次，饭前服用。根据患者的反应和耐受性，可适当调整剂量。

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