糖尿病人的低血糖有多可怕？临床医生能做什么？
接受药物治疗的糖尿病患者只要血糖水平≤3.9mmol/L就属低血糖范畴。低血糖可导致不适甚至生命危险，是血糖达标的主要障碍[1]。因此糖尿病患者发生低血糖是很棘手的问题，预防低血糖，未雨绸缪才是正解！
患者男，67岁，因“突发左侧肢体无力3小时”入院。3小时前患者无明显诱因出现右侧面部抽搐，继之全身抽搐伴左侧肢体无力，门诊以“脑血管意外”收住院。既往高血压病，患者诊断2型糖尿病3年，一直服格列苯脲治疗。
入院查体：血压150/90mmHg，浅昏迷，瞳孔等大等圆，直径 3 mm，光反射灵敏，眼底检查动脉变细，反光增强，左侧面瘫及肢瘫，左下肢巴彬斯基征阳性，颈软，克氏征阴性。入院后即行头部CT扫描, 未见异常[2]。
问题：患者考虑什么诊断？急性脑血管意外？
真相：急查静脉血糖0. 96mmol/L。
诊断为：①2型糖尿病；②糖尿病并发低血糖症。立即停用降糖药物，静脉注射50%葡萄糖100ml，10%葡萄糖静脉滴注维持。半小时后患者意识恢复，偏瘫消失，神经功能正常，血糖为3.5 mmol/L，第三天复查血糖为 5.1 mmol/L。住院一周后痊愈出院[2]。
医生调研
磺脲类药物（SUs）作用于β细胞，非葡萄糖浓度依赖性促进胰岛素分泌，在低血糖水平仍能促进胰岛素分泌，降低β细胞对葡萄糖的敏感性，发生严重低血糖事件的风险较大[3]。一项观察性研究发现，在单纯饮食控制的2型糖尿病（T2DM）患者中低血糖发生率为0.1%，二甲双胍单药治疗组为0.3%，SUs单药治疗组为1.2%，基础胰岛素治疗组为3.8%[4]。
纳入17项随机对照研究的荟萃分析显示，与α-糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，SUs联合胰岛素治疗可能会增加低血糖风险[5]。
由此可见，无论单药治疗还是联合治疗，SUs引起的低血糖发生率虽低于胰岛素治疗，但显著高于其他类降糖药物。
DPP-4抑制剂西格列汀单用不增加低血糖风险[1]。中国一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行分组研究，纳入467名18~79岁的T2DM患者，这些患者接受稳定剂量胰岛素（中效、长效或预混胰岛素）≥10周±二甲双胍≥1500mg/日但血糖仍控制不佳（HbA1c7.5~11.0%），随机加用西格列汀100mg qd（n=234）或安慰剂（n=233）治疗24周，研究发现预混胰岛素±二甲双胍加用西格列汀不显著增加低血糖发生率[6]（图1）。
图1 预混胰岛素联合西格列汀不显著增加低血糖发生率
一项旨在评估西格列汀治疗T2DM安全性和耐受性的汇总分析纳入25项随机、双盲研究（研究时长为期12周至2年），包括14611名2型糖尿病患者，其中7726名接受西格列汀100mg/日治疗、6885名接受其他一种对照药物治疗（非暴露组）。研究终点为入组患者在每个研究中所报告的不良事件以及最后一次给药后14天内发生的严重不良事件。结果发现100mg西格列汀(n=7726)低血糖发生率为6.7 /100患者-年，较非暴露组(n=6885) 低血糖发生率13.0/100患者-年更低[7]。
西格列汀等DPP-4抑制剂以胰高血糖素样肽-1（GLP-1）为靶点，通过抑制DPP-4活性，升高GLP-1水平来促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌来发挥降糖作用。
GLP-1刺激胰岛素分泌具有葡萄糖浓度依赖的特点，调节血糖时低血糖的风险较低[8]。1993年的研究显示，对于SUs不能有效控制的T2DM患者，持续输注GLP-1后，如血糖达到正常水平，持续输注GLP-1并未继续刺激胰岛素分泌，血糖呈稳定状态，进一步证明GLP-1的葡萄糖依赖性降糖的特点[9]。
另一方面，DPP-4抑制剂对胰岛α细胞分泌的胰高血糖素具有双重作用：高血糖时，通过GLP-1介导，降低胰高糖素分泌；低血糖时，通过另一种肠促胰素——葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）-胰高糖素负反馈调节轴介导，增加胰高糖素分泌[10]。一项单中心、双盲、随机、安慰剂对照的交叉研究显示，当血糖处于3.1mmol/L时，DPP-4抑制剂两组的患者胰高血糖素对于低血糖的应答速率明显增高，提示DPP-4抑制剂维持了胰高血糖素对轻微低血糖的负反馈调节[11]。
由此可见，DPP-4抑制剂通过GLP-1和GIP途径，双管齐下，降低了低血糖风险。
低血糖是糖尿病治疗过程中的常见问题，除了表现为交感神经兴奋（如心悸、焦虑、出汗、饥饿感等）和中枢神经症状（如神志改变、认知障碍、抽搐和昏迷），常可表现为行为异常或其他非典型症状（如病例中的偏瘫）[1]。接诊时应仔细查体、问诊，切勿误诊。
糖尿病患者的低血糖危害极大，未雨绸缪，选择低血糖风险较低的降糖药物是重要的预防策略。西格列汀等DPP-4抑制剂通过GLP-1和GIP途径，降低了低血糖风险，是T2DM患者理想的降糖药物。
参考文献
1. 贾伟平，陆菊明，纪立农，等.中国2型糖尿病防治指南（2017版）[J]. 中华糖尿病杂志，2018,10(1): 4-67.
2. 张艳华, 朱红英, 李莉. 糖尿病并发低血糖一过性偏瘫误诊为脑血管意外两例[J]. 中国糖尿病杂志, 2006, 14(5):371-371.
3. 梁艳玲, 祝开思. 从临床优势看DPP-4抑制剂替代磺脲类药物的可能性[J]. 药品评价, 2012(34):41-43.
4. Wright AD, Cull CA, Macleod KM, et al . Hypoglycemia in type 2 diabetic patients randomized to and maintained on monotherapy with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin for 6 years from diagnosis: UKPDS73[J]. J Diabetes Complications, 2006, 20(6): 395-401.
5. Zhong X, Zhang T, Zhang X, et al. Effects of Three Injectable Antidiabetic Agents on Glycaemic Control, Weight Change and Dropout in Type 2 Diabetes Suboptimally Controlled with Metformin and/or a Sulfonylurea: A Network Meta-Analysis[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2015, 109(3): 451-460.
6. Miao Yu, R. Ravi Shankar, Ruya Zhang, et al. Efficacy and safety of sitagliptin added to treatment of patients with type 2 diabetes inadequately controlled with pre-mixed insulin. Diabetes Obes Metab. 2018 Sep 3.
7. Engel S S , Round E , Golm G T , et al. Safety and Tolerability of Sitagliptin in Type 2 Diabetes: Pooled Analysis of 25 Clinical Studies[J]. Diabetes Ther, 2013, 4(1):119-145.
8. 中华医学会糖尿病学分会. 基于胰高血糖素样肽1降糖药物的临床应用共识[J]. 中国糖尿病杂志, 2014, 6(1):14-20.
9. Nauck M A , Kleine N , C. Ørskov, et al. Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) in Type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients[J]. Diabetologia, 1993, 36(8):741-744.
10. Bo A, Foley J E. Improved glucose regulation in type 2 diabetic patients with DPP-4 inhibitors: focus on alpha and beta cell function and lipid metabolism[J]. Diabetologia, 2016, 59(5):907-917.
11. Farngren J , Persson M , Bo Ahrén. Effects on the glucagon response to hypoglycaemia during DPP‐4 inhibition in elderly subjects with type 2 diabetes: A randomized, placebo‐controlled study[J]. Diabetes Obes Metab. 2018, 20(8):1911-1920.
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