2013年3月，第13届国际乳腺癌会议在欧洲小镇圣加伦(st．Gallen)召开，会议专家委员会基于循证医学证据，对早期乳腺癌基础研究及临床诊疗领域热点问题通过讨论达成共识，并对有分歧的观点作出客观评价。最终汇总结果刊登于2013年7月的Ann Orscol。
本年度专家共识重点内容包括：多基因序列分析领域已经成熟，倾向于用基因分析结果取代过去免疫组化替代分型以制定Luminal型患者的基础化疗方案；细化无人类表皮生长因子受体2(human epidermalgrowth factor receptor-2，HER一2)过表达的Luminal型患者的早期分类和适宜处理原则；支持减少腋窝清扫的必要性；以及缩短放疗周期的合理性等多项内容。
其中，针对分子分型更为科学的阐述、早期乳腺癌术后辅助5年内分泌治疗后的强化治疗、前哨淋巴结对腋窝淋巴结清扫术的指导意义以及基因检测对临床治疗的指导价值等共识意见引起临床热议。我们结合北京大学第一医院乳腺疾病中心的临床实践，针对其中部分热点问题进行文献复习。
一、早期乳腺癌辅助内分泌治疗的后续强化治疗
绝经前激素受体阳性乳腺癌术后口服5年他莫昔芬已成为标准治疗。但是，延长他莫昔芬治疗时间能否使患者获益仍然受到关注。
1996年开始的ATLAs研究观察了口服他莫昔芬10年的疗效：共36个国家近7000例激素受体阳性患者入组，在完成5年他莫昔芬治疗后再随机延长他莫昔芬治疗至10年或停止用药；随访期间监测到1328例乳腺癌复发和728例复发后死亡，两组患者复发率和病死率在确诊后5～9年间的差别不大。
第2个10年期间继续服药组(10年组)与停止服药组(5年组)相比复发率降低25％，病死率降低29％，说明10年他莫昔芬治疗在诊断后第2个10年给患者带来获益，将确诊乳腺癌后第2个10年的病死率降低近一半；但是，两组患者复发和死亡事件的绝对数字差别并不很大，IO年组与5年组复发事件分别为71l例和617例，死亡事件为331例和397例；
研究还报道了患者在10年治疗期间的依从性达到9l.6％，令人满意，而长期治疗的主要问题是子宫内膜癌发生率提高，10年组子宫内膜癌发生率为3.1％，5年组为1．6％，病死率两组分别为O．40％和0.25％；由于子宫内膜癌预后良好，因此，研究认为子宫内膜癌罹患风险在很大程度上可以被乳腺癌死亡风险的降低所抵消。除他莫昔芬后续强化治疗以外，MA．17试验后续的随访结果提供了芳香化酶抑制剂作为后续强化治疗有益的结论：针对激素受体阳性乳腺癌，无论入组时月经状态如何，经5年他莫昔芬治疗后明确绝经的患者后续接受来曲唑5年强化治疗可以获益；而且入组时未绝经，在序贯来曲唑时达到绝经状态的患者获益更大。
北京大学第一医院乳腺疾病中心对2011年1月N2012年12月收治的临床及病理资料完整、可供研究的530例浸润性乳腺癌患者依据2011年st．callen共识进行临床病理分类，其中Luminal A型94例(17．7％)，Luminal B型285例(53．8％)，HER一2阳性型59例(11．1％)，三阴型92例(17.4％)；其中Luminal型占全部乳腺癌的71.5％，提示乳腺癌内分泌治疗的适应证人群众多。
但是，鉴于存在的不良反应和众多的内分泌治疗适应证人群，如何甄别哪些患者能从10年他莫昔芬治疗中获益更多并避免治疗过度，是决定他莫昔芬延长治疗时必须综合考虑的新问题。
同时，10年他莫昔芬治疗与5年他莫昔芬后序贯5年芳香化酶抑制剂的疗效对比也成为新的关注议题。Barlow教授在点评ATLAS研究时指出：任何成功研究都是引出的问题比回答的问题更多。21世纪乳腺癌的诊治理念正是在这种“提问一回答一再提问”的过程中不断得到提高。
二、分子诊断对临床的指导价值
长期以来，形态学一直是肿瘤病理诊断的金标准和临床治疗的依据，但是相同临床分期或病理类型的患者，同一方案治疗的敏感性和预后存在明显差异。人类基因组研究给我们带来对于生命和疾病本质更深的认识。组织形态学相同的肿瘤其分子遗传学改变可能并不一致，并导致治疗和预后的差别。
1999年美国国立癌症研究所提出“肿瘤分子分型"的概念，并用以分子特征为基础的肿瘤分类系统替代传统的形态学分类系统。这种分类更接近疾病本质，并且已经在血液肿瘤和其他实体瘤获得研究结论。2000年Perou等在Nature发表的关于乳腺癌基因分型研究的文章受到广泛关注，文章根据明显差异表达的“固有基因亚群"将乳腺癌分为5种类型。
2011年St．Gallen共识提出以肿瘤组织病理免疫组化检查为基础，确定乳腺癌临床病理分类，通过检测雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)、HER一2以及作为细胞增殖标志的Ki一67指数将乳腺癌分为Luminal A型、Luminal B型、HER一2阳性型和三阴型。两年来，临床病理分类的价值在临床得到验证。
2013年St．Gallen共识对2011年临床病理分类提出修改，进一步将Luminal A型修改为“Luminal A—like”型，其定义更加严格，除Ki一67指数“低”表达和HER一2阴性外，ER和PR必须均为阳性，而且PR表达≥20％才更加符合Luminal A型特性；
同样，原Luminal B型改为“Luminal B—like”型，并根据HER一2表达情况分为“Luminal B—like，HER一2阴性”和“ Luminal B—like，HER一2阳性”两种情况。前者高Ki一67表达或低PR表达(<20％)以区分Luminal A型。
在这种分型的基础上，绝大多数专家组成员认为Lurminal B型需要接受化疗。同时，由于不同实验室Ki一67检测存在着差异，共识建议针对Luminal B型患者进行多基因检测，以提高辅助化疗敏感患者的获益率，避免患者接受不必要的过度治疗。
本中心前述病例分析可以看到，按照以往临床病理分类，Luminal B型乳腺癌占全部病例的50％以上，除HER一2阳性型病例以外，仍有近40％的乳腺癌患者存在接受基因检测的必要性。
笔者认为，综合我国乳腺癌患者众多的情况以及卫生经济学原理的要求，应该首先针对临床治疗决策存在争议、缺少共识的病例(Luminal B型、HER一2阴性，TNM分期1期，组织学分级I级)开展基因检测的前瞻性研究，为提高精准制定个体化治疗决策提供更多证据。
基因检测带来的益处不仅限于诊断，还可定义疾病风险、预测预后并指导治疗。2004年Paik等。首先提出乳腺癌21基因(Oneotype DxTM)检测，以NSABP B一14研究入组的乳腺癌标本为对象，经10％多聚甲醛溶液固定和石蜡包埋处理后，进行RT一PCR，选择与肿瘤复发相关的21个基因，研究基因表达与预后和治疗获益的价值；21个基因中包括增殖相关基因(Ki一67、STK15、Survivin、CyclinB1、MYBL2)，侵袭相关基因(Stromelysin3、CathepsinL2)。
HER一2相关基因(GRB7、HER一2)，激素相关基因(ER、PR、Bcl一2、SCUBE2)，GSTMl，BAGl，CD6 8和参考基因(13一actin、GAPDH、RPLPO、GUS、TFRC)；根据肿瘤21个基因表达程度进行复发风险评分(recurrence score，RS)，分值为O～100；分析RS与1O年复发风险之间的关系，将乳腺癌分为低复发风险组(RS<18)、中度复发风险组(RS：18～31)和高复发风险组(RS≥31)。
也有试验研究了雌激素受体阳性、淋巴结阴性或阳性患者应用Oncotype DxTM评价细胞毒药物化疗的获益情况，基因检测评分为高危的患者无论淋巴结阳性与否，辅助内分泌治疗联合化疗比单用内分泌治疗获益显著，而评分为低危的患者辅助化疗与否，预后无明显差别。
因此，尽管Oncotype DxTM尚未被美国食品药品监督管理局(FDA)批准，仍然成为美国临床肿瘤学会和NCCN指南推荐的检测方法。2002年van de Vijver等。
提出70基因检测(MammaPrintTM)，运用互补DNA微阵列技术，检测T1—2N0期乳腺癌新鲜冰冻组织RNA，随访至少5年，筛选与预后最相关的70个基因组成检测系统，其中包括肿瘤浸润、转移、间质侵犯、血管生成相关基因等；根据基因表达情况，在10％允许分组误差内将乳腺癌患者分为预后良好组(5年内无复发转移)和预后不良组(5年内出现复发转移)。
MammaprintTM技术是第一个通过FDA批准用于61岁以下ER阳性或ER阴性、腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者预后预测的基因检测技术。但是，检测标本必须为新鲜组织等技术原因，一定程度上影响了它的临床应用范围。
肿瘤分子生物学的研究进展，加深了对恶性肿瘤起源的认识，随着对恶性肿瘤细胞内信号转导、细胞周期调控、细胞凋亡诱导、血管生成过程以及癌基因与抗癌基因突变等方面的研究获得进展，肿瘤分子诊断的概念逐渐应用于临床，在肿瘤诊断、预测、预后诊断和治疗方式的选择等方面都产生了深刻的影响，现代肿瘤诊疗已经进入“分子时代"。
但是，无论Oncotype DxTM或MammaprintTM都在应用中存在着局限性，经两种方法判定的低危组均有5％～10％的患者发生远处复发转移。
对基因检测低危患者不进行辅助化疗是否可靠?对占有相当大比例的中危患者辅助治疗方案应如何选择?基因检测与病理分型等目前应用的危险度评价系统结果出现分歧时，应根据哪项检查结果进行治疗决策?在基因检测应用中尚有许多问题亟待论证。
三、前哨淋巴结对腋窝淋巴结清扫术的指导意义
本次大会对近期局部治疗相关性研究及其对治疗效果产生的影响进行了文献汇总，基于IBCSG23—01和ACOSOG ZOO11一等临床试验的研究结果，重申对于前哨淋巴结病理微转移或1～2个淋巴结宏转移且接受全乳放疗的保乳手术患者，免除腋窝淋巴结清扫仍然是安全有效的选择。最新的研究结论继续支持缩小手术范围而不降低疗效的观点。同时，B超检查腋窝淋巴结阴性免除前哨淋巴结活检术的临床试验仍在进行中。
前哨淋巴结阴性患者避免腋窝淋巴结清扫可以获益已有共识。一些新的研究结论验证了上述观点。Yang等针对ACOSOG Z0011结论进行了研究，其中完全符合ACOSOG Z0011入组条件的患者5年总生存率为96％，5年无病生存率为91％；不符合Z0011条件的患者5年总生存率为81％，5年无病生存率为69％，两者间差异有统计学意义；这说明盲目扩大淋巴结免清扫人群将以降低生存获益为代价。
我们对2012年6月至2013年6月共计404例临床、医学影像检查及病理资料完整的新发浸润性乳腺癌患者进行了回顾性研究，其中40％的患者病理证实腋窝淋巴结转移阳性。200例患者B超检查腋窝淋巴结无异常发现(包括淋巴结皮质、髓质结构、长短径、血流供应情况等)，其中60例经前哨淋巴结活检证实有宏转移(30％)，前哨淋巴结阳性与临床T分期以及组织学分级具有相关性。
笔者认为，作为实体性肿瘤，AJCC制定的TNM分期是世界肿瘤学界遵守的分期准则，代表肿瘤区域性转移状态的N分期无疑是制定临床治疗决策必不可少的重要参考证据。必须清醒地认识到，基于上述两个临床试验而提出的观点是有前提的。必须严格规范临床检查流程，前哨淋巴结活检的适应证人群应是临床检查(尤其应该包括B超)腋窝淋巴结阴性患者，前哨淋巴结活检须由有经验的医生和有条件的医院来实行。
现阶段通过规范医学影像检查方法，推荐有经验的超声诊断科医生选择高频超声探头(10 MHz以上)对腋窝淋巴结进行检查并提出严谨、客观的诊断报告，可以有效地提高临床N分期的准确性。
同时，也必须认识到B型超声波作为影像学检查，与组织病理评价之间存在着符合率尚难满意的现实情况。因此，在我国现阶段切勿轻言减少腋窝淋巴结清扫，尤其是正在进行的B超检查阴性免除前哨淋巴结活检的临床试验，需要有更多的证据支持。
四、总结
近1O年来从依据肿瘤分期到结合免疫组化表型与临床治疗反应性，再到基因水平的分子分型，乳腺癌诊断与治疗的科学理念日渐清晰，并逐渐接近其生物学本质。在生命科学相关研究引领下，乳腺癌领域基础研究的技术和方法日臻成熟，众多研究成果正在向临床转化并有待得到实践检验。
其中，内分泌延长治疗带来生存获益的同时要看到子宫内膜癌发生率的增高，如何选择后续强化治疗的适应证人群以及后续强化治疗方案仍待继续探索；而盲目放弃腋窝淋巴结清扫手术存在着降低生存率的风险；今天，分子生物学的研究结论与技术方法应用于乳腺癌临床治疗已经达到新的高度。
但是，目前在美国21基因和70基因检测费用分别为3460美元和4250美元，其高昂的检测费用与技术标准化和取材困难等问题成为限制其推广的瓶颈，基因检测技术仍然只能作为分子分型的补充和完善，普及乳腺癌基因诊断还有很长的路要走。科学解读文献还要结合我国实践。
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