孟德尔随机化,Mendelian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一 种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，3.9-315共发表75篇相关主题论文，其中共5篇医学1区，11篇医学2区文章，部分文章介绍如下。
中国学者：
1.中国学者文章介绍（一）
文章题目：揭示母亲吸烟和母乳喂养在神经精神疾病发展中的因果途径：孟德尔随机化视角研究目的： 孕产妇出生前后吸烟 （MSAB） 和早期母乳喂养 （BAB） 是可能对神经精神健康产生持久影响的关键因素。尽管以前的研究分别检查了这些暴露，但两者对 ADHD、ASD、BD、MDD、ANX 和 SCZ 等疾病的综合影响仍不清楚。本研究旨在通过孟德尔随机化 （MR） 分析评估 MSAB 和 BAB 之间的因果关系以及患这些神经精神疾病的风险。研究方法：进行了双样本 MR 分析，以研究 MSAB 和 BAB 对一系列神经精神疾病的潜在因果影响。与 MSAB 和 BAB 相关的遗传变异是从全基因组关联研究 （GWAS） 中获得的，而神经精神疾病的摘要数据是从大型 GWAS 联盟收集的。主要 MR 分析使用逆方差加权 （IVW） 方法进行，并进行了额外的敏感性分析以确认结果的稳健性。应用错误发现率 （FDR） 校正来控制多重比较的问题并降低 I 类错误的风险。研究结果： IVW 分析表明，MSAB 与以下疾病风险增加之间存在显著关联：IVW 分析表明，MSAB 与 ADHD 风险增加之间存在显著关联 （比值比 [OR] = 5.36,95% 置信区间 [CI] = 2.58-7.63，错误发现率 [PFDR] 的 p 值 [PFDR] = 0.004） 和重度抑郁症 （MDD） 风险增加（OR = 1.92， 95 % CI = 1.29-2.88，PFDR = 0。此外，观察到 MSAB 与双相情感障碍 （BD） 风险增加之间存在显著关联 （OR = 6.33,95 % CI = 1.56-8.73，PFDR = 0.020）、焦虑障碍 （ANX） （OR = 1.03,95 % CI = 1.00-1.05，PFDR = 0.039） 和注意力缺陷多动障碍 （ADHD） （OR = 5.36,95 % CI = 2.58-7.63，PFDR = 0.004）。MSAB 与自闭症谱系障碍 （ASD） 或精神分裂症 （SCZ） 之间未发现显著关联。相比之下，结果表明 BAB 与对 ADHD （OR = 0.17， 95 % CI = 0.04-0.63， PFDR = 0.025）、MDD （OR = 0.26,95 % CI = 0.12-0.58，PFDR = 0.006） 和 ANX （OR = 0.96， 95 % CI = 0.49-0.99，PFDR = 0.030） 的保护作用相关。未观察到 BAB 对 ASD 、 BD 或 SCZ 的显著影响。
结论： 这项研究表明，母亲在出生前后吸烟会增加患注意力缺陷/多动障碍 （ADHD）、重度抑郁症 （MDD）、双相情感障碍 （BD） 和焦虑症 （ANX） 的风险。相比之下，婴儿期母乳喂养对 ADHD、MDD 和 ANX 有保护作用。这些发现强调了围产期和婴儿喂养期孕产妇健康行为的至关重要性。它们还强调需要有针对性的公共卫生干预措施，旨在降低神经精神疾病的风险。
文章题目：从遗传学角度鉴定与精神障碍有因果关系的血浆和脑脊液代谢物研究目的：代谢组学研究是诊断和干预多种疾病的一个有前途的方向，观察性研究发现许多代谢特征与精神障碍有关。然而，血浆和脑脊液 （CSF） 代谢物与精神障碍之间的因果关系尚未确定。研究方法：我们从已发表的全基因组关联研究 （GWASs） 中的汇总数据中确定了与血浆、CSF 代谢物和精神障碍相关的独立遗传变异，并进行了孟德尔随机化 （MR） 以研究因果关系。筛查的精神障碍的遗传信息来自单独的 GWAS 数据源，作为探索和验证数据集。采用逆方差加权 （IVW） 作为 MR 分析的主要方法。我们还应用了敏感性分析来检查 MR 分析结果的可靠性。进一步的富集分析提供了对三种精神障碍的生物学机制的更深入见解。研究结果：探索性和验证数据集的双重分析确定了 8 种血浆代谢物和 3 种与 MDD 因果相关的 CSF 代谢物，2 种血浆代谢物和 1 种 CSF 代谢物与焦虑症因果相关，以及 4 种血浆代谢物和 2 种与 ASD 因果相关的 CSF。水平多效性和异质性检验表明我们 MR 研究的有效性。富集分析揭示了与疾病相关的代谢途径。结论：我们的研究确定了与 3 种精神障碍有因果关系的血浆和脑脊液代谢物。疾病相关代谢物的表征不仅加深了对病理机制的理解，还支持临床诊断和预后。文章题目：大秦玖汤在缺血性脑卒中的神经保护作用： 通过 PI3K/Akt 介导的 UPR 进行线粒体拯救激活研究目的：缺血性中风 （IS） 是一种高度衰弱的神经系统疾病，治疗选择有限且结果欠佳。中医配方大秦玖汤 （DQJD） 因其神经保护作用而被广泛使用。然而，其在 IS 中的潜在作用机制仍不清楚。 本研究旨在探讨 DQJD 对 IS 的治疗效果并阐明其潜在的作用机制。研究方法： 在大脑中动脉闭塞/再灌注 （MCAO/R） 小鼠模型中评估 DQJD 的神经保护作用。使用行为测试和组织分析评估神经恢复情况，包括TTC染色、MRI和HE & Nissl染色。通过 Western blot、JC-1 测定、ROS 染色和电子显微镜检查线粒体功能。此外，采用网络药理学、生物信息学分析和孟德尔随机化来确定关键分子靶点和机制。进行分子对接以探索 DQJD 活性成分与相关通路之间的相互作用，重点是 PI3K/Akt 信号传导。研究结果 :DQJD 治疗可显著降低梗死体积，减轻组织损伤并改善神经系统结局。分子分析显示 ATF5 和线粒体未折叠蛋白反应 （UPR山） 相关蛋白，包括 HSP60、LONP1 和 ClpP，指示 UPR山激活。增强的线粒体膜电位 （ΔΨm）、降低的 ROS 水平和线粒体动力学的恢复进一步证明了线粒体功能的拯救。网络药理学和分子对接分析强调了 PI3K/Akt 信号在 DQJD 介导的神经保护中的核心作用。结论：DQJD 通过 UPR 恢复线粒体功能，在 IS 中发挥神经保护作用山通过 PI3K/Akt 通路激活。这些发现支持进一步探索 DQJD 作为 IS 的治疗选择。文章题目:降脂和降压药物对主动脉疾病风险的影响：来自孟德尔随机化分析和真实世界药物警戒数据的见解研究目的: 评估降脂药物 （LLDs） 和抗高血压药物对主动脉疾病风险的影响。研究方法：采用孟德尔随机化分析来自英国生物样本库 500 000 名参与者的数据，以评估他汀类药物、PCSK9 抑制剂 （PCSK9i）、β阻滞剂和钙通道阻滞剂对胸主动脉瘤、腹主动脉瘤和主动脉夹层 （AD） 风险的影响使用遗传变异作为代理。使用了来自 FAERS （FDA 不良事件报告系统） 数据库的真实世界药物警戒数据。研究结果： PCSK9i 和他汀类药物分别显著降低了主动脉瘤和 AD 的风险。此外，这两种 LLD 通过某些代谢物降低了患主动脉疾病的风险。同时，真实世界药物警戒报告也表明 PCSK9i 和他汀类药物治疗的主动脉疾病发生率较低。结论： LLD，尤其是他汀类药物和 PCSK9i，可显著预防主动脉疾病，为预防和治疗主动脉疾病提供科学依据。文章题目：钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 抑制剂和 T2DM 患者的糖尿病酮症酸中毒：更新的荟萃分析和孟德尔随机化分析研究目的：为了评估钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂 （SGLT2i） 与不同亚组 2 型糖尿病 （T2DM） 患者糖尿病酮症酸中毒 （DKA） 的相关性研究方法:我们检索了随机对照试验 （RCTs），将 SGLT2i 与对照组在 T2DM 患者中进行比较，并将 DKA 作为安全结局。酌情使用随机或固定效应模型计算合并风险比 （RRs）。进行逆方差加权孟德尔随机化 （MR） 分析以估计遗传相关性。研究结果:共纳入 22 项试验，涉及 80,235 名患者。与对照组相比，SGLT2i 增加了 DKA 的风险 （RR 2.32,95% CI 1.64-3.27）。HbA1c 水平较高 （> 7.9%） 的患者风险显著增加 （RR 2.24,95% CI 1.59-3.14），但在 HbA1c 水平较低 （≤ 7.9%） 的患者中则没有风险增加 （RR 1.05,95% CI 0.49-2.26;交互作用 P = 0.034）。在慢性肾脏病 （CKD） （RR 2.70,95% CI 1.55-4.71） 和高动脉粥样硬化性心血管疾病 （ASCVD） 风险试验 （RR 2.46,95% CI 1.47-4.11） 中，SGLT2i 增加了 DKA 风险，但在心力衰竭 （HF） 试验中（RR 1.23,95% CI 0.51-2.96）没有显著性。此外，在 HF 试验中，SGLT2i 始终没有增加任何临床亚组的 DKA 风险。尽管如此，MR 分析仍然证实了 SGLT2i 与总体 T2DM 患者患 DKA 风险之间的遗传关联。结论：SGLT2i 可能会增加 T2DM 患者患 DKA 的风险，尤其是 HbA1c 水平较高的患者以及合并 CKD 或高危 ASCVD 的患者。然而，HF 患者的风险增加并不显著。文章题目：胃食管反流病和吸烟行为对抑郁症与慢性阻塞性肺疾病关系的中介作用： 跨种族孟德尔随机化研究研究目的：本研究旨在通过孟德尔随机化 （MR） 分析阐明抑郁症与慢性阻塞性肺病 （COPD） 风险之间的关联，其动机是先前的观察性研究表明这些情况之间存在潜在联系。研究方法：选择来自被诊断患有重度抑郁症 （MDD） 的欧洲 （EUR） 和东亚 （EAS） 血统个体的数据进行分析。使用的主要方法是逆方差加权 （IVW） 方法，并辅以一系列敏感性分析和错误发现率 （FDR） 校正。随后，进行多变量和中介 MR 分析，以评估潜在混杂因素的影响及其中介效应。研究结果：IVW 揭示了 MDD 和 COPD 在 EUR 血统中存在显著的因果关系 （OR 1.425,95 % CI 1.243-1.633，P = 3.56 × 10-7、 P罗斯福= 2.14 × 10-6).此外，复制数据集为这些因果关系提供了一致的证据。多变量和中介 MR 分析确定胃食管反流病 （GORD） 是一个完整的介质 （中介效应：98.97 %，P = 1.38 × 10-15），同时开始吸烟 （SI） （26.30 %， 5.54 × 10-9）、开始吸烟年龄 （ASI） （18.73 %，0.019） 和每天吸烟数 （CPD） （18.72 %，0.004） 被确定为该因果关系的部分中介。在 EAS 祖先中未检测到因果关系，逆向分析也未检测到因果关系。结论： 本研究确定了 MDD 和 EUR 血统中 COPD 风险之间的因果关系，确定 GORD 和吸烟是关键介质。未来涉及更大队列的研究对于验证这些发现在其他祖先中的普遍性至关重要。文章题目：探索肠道菌群与肺动脉高压之间的因果关系：来自孟德尔随机化的见解研究目的：对 “肠-肺 ”轴的研究将肠道微生物群与肺动脉高压 （PAH） 联系起来。然而，肠道微生物群影响 PAH 的机制仍不清楚。我们旨在使用孟德尔随机化分析研究肠道菌群与 PAH 之间的因果关系，确定关键菌群和代谢物，并探讨相关基因在 PAH 发病机制中的调控作用。研究方法：我们使用逆方差加权双样本孟德尔随机化分析、孟德尔随机化-Egger、加权中位数和加权模式方法检查了肠道微生物群分类群与 PAH 之间的关联。此外，我们使用生物信息学工具鉴定了肠道微生物组中的 PAH 调节基因，并通过定量逆转录聚合酶链反应验证了它们在缺氧诱导的 PAH 小鼠模型肺组织中的表达水平。11 个肠道微生物群分类群与 PAH 相关。研究结果：梭菌目和属 Eubacterium fissicatena 组、毛螺菌科 UCG004 和瘤胃球菌科 UCG002 与 PAH 呈正相关，而双歧杆菌目;双歧杆菌科;Eubacterium eligens 组、Sutterella、Methanobrevibacter、Sellimonas 和 Tyzzerella3 属与 PAH 呈负相关，其中一些表现出双向因果关系。这些微生物群调节 24 种代谢物，包括棕榈酰胆碱、油酰胆碱和 3,7-二甲基尿酸酯，以影响 PAH。缺氧诱导的 PAH 小鼠在肺组织中显着下调 1,4,5-三磷酸受体 2 型、降解酶、核受体相互作用蛋白 1 和生长因子结合蛋白 1，表明它们在 PAH 调节中的潜在作用。结论： 这些发现表明，肠道微生物群组成和相关代谢物通过调节肺组织基因表达促进 PAH 的发展。我们的研究结果对推进基于肠道微生物群的 PAH 诊断技术和靶向治疗具有重要意义。文章题目：血液代谢物在免疫细胞性状与心力衰竭关系中的中介作用： 孟德尔随机化和中介分析研究目的：观察性研究表明，免疫细胞与心力衰竭 （HF） 之间存在显著关联。然而，这种关联背后的确切生物学机制仍不清楚。研究方法：为了研究免疫细胞性状与成人 HF 之间的因果关系和潜在机制，使用了 3 种主要的孟德尔随机化方法：双样本孟德尔随机化、多变量孟德尔随机化（控制影响 HF 的几个因素）和中介分析。逆方差加权模型的结果表明，CD33dim HLA DR+ CD11b+ 上人类白细胞抗原型 DR （HLA DR） 的遗传易感性（比值比，0.967 [95% CI，0.939-0.996];P=0.028）的 HIV 与 HF 风险降低有关。尽管 HF 和 HLA DR 对 CD33 的相关性使 HLA DR+ CD11b+ 变暗，经不起多次测试校正，但孟德尔随机化结果（P体外编织<0.05） 降低了观测结果归因于偶然的可能性。研究结果：我们的 2 步中介分析表明，HLA DR 在 CD33dim HLA DR+ CD11b+ 上的遗传易感性（比值比，1.085 [95% CI，1.020-1.155];P=0.010）与代谢物十八烷二酸酯水平升高相关，而十八烷二酸酯水平的遗传易感性 （比值比，0.917 [95% CI，0.849-0.991];P=0.028） 与 HF 风险降低相关。此外，我们的结果还表明，HLA DR 对 CD33dim HLA DR+ CD11b+ 与 HF 之间的关联可能是由十八烷二酸酯水平介导的，中介比例为 21.4% [95% CI，43.7 -0.998]。结论：这些发现强调了 HLA DR 对 CD33dim HLA DR+ CD11b+ 在 HF 发展中的重要性，十八烷二酸水平在该途径中可能起中介作用。文章题目：通过全基因组关联研究研究肠道微生物群与神经系统疾病之间的因果关系研究目的：许多报告强调了肠道微生物组与神经系统疾病的发生、进展和结果的关系。然而，目前的报道有些混乱，尤其是关于肠道微生物群是否对各种神经系统疾病有因果影响。此外，在这些神经系统疾病中是否存在涉及肠道微生物群落的共同机制尚未揭示。研究方法：在这项研究中，我们利用了 MiBioGen 联盟最大规模的全基因组关联研究 （GWAS） 的数据，其中包括来自 24 个队列的 18,340 个个体的遗传和微生物组成数据。我们利用与肠道微生物组相关的单核苷酸多态性 （SNP） 作为孟德尔随机化 （MR） 分析中的工具变量 （IV）。这些 IV 是根据它们在全基因组和基因座范围内的重要性严格选择的，以确保稳健的因果推断。研究结果：我们的研究使用 MR 在特定肠道微生物群和各种神经系统疾病之间建立了强大的关联。我们系统地描绘了在所有疾病中具有因果关系的细菌，涵盖了门、类、目、科和属的水平。我们确定了 34 种细菌是疾病中的重要风险或保护因素，包括厚壁菌门 （22 种） 和变形菌门 （8 种） 以及拟杆菌门 （2 种） 、放线菌门 （1 种） 和疣微菌门 （1 种）。结论：在细菌科水平上，我们发现毛螺菌科和瘤胃球菌科与这 11 种疾病关系最密切，它们可能在同一疾病中发挥不同的作用。文章题目：使用双向双样本孟德尔随机化研究探索谵妄和肌肉减少症之间的因果关系研究目的：基于人群的研究已经验证了谵妄和肌肉减少症之间的显著关联。尽管如此，因果关系仍然不明确。本研究旨在阐明谵妄和肌肉减少症之间的因果关系，以及药物使用对这两种情况的因果关系。研究方法： 根据公开的全基因组关联研究 （GWAS） 数据进行双向双样本孟德尔随机化 （MR） 分析。通过逆方差加权 （IVW） 方法作为主要分析评估因果效应，并辅以加权中位数加权模式。采用 Cochran Q 检验、 MR-Egger 回归、 MR-PRESSO 检验和留一法进行敏感性分析。研究结果：IVW 方法表明遗传预测的低握力与谵妄之间存在因果关系 （OR = 1.31,95 % CI： 1.02-1.67，P = 0.032）。此外，利尿剂 （OR = 1.05,95 % CI： 1.03-1.07，P < 0.001） 和糖皮质激素 （OR = 1.06,95 % CI： 1.01-1.12，P = 0.012） 与四肢瘦体重有因果关系，糖尿病药物 （OR = 1.04,95 % CI： 1.02-1.06，P = 0.001） 和免疫抑制剂 （OR = 1.05,95 % CI： 1.02-1.09，P = 0.005） 与低握力有因果关系。替代分析方法产生了一致的结果。在药物使用与谵妄和肌肉减少症之间的关联中，异质性和水平多效性是明显的，但在排除异常值后，结果保持一致。结论：这项研究提供了遗传预测的低握力与谵妄之间存在因果关系的证据。然而，分析表明，药物使用似乎并未成为这两种情况之间的中介因素。需要更大规模的基于人群的研究来验证这些发现。文章题目：用于脑图像衍生表型和帕金森病的综合遗传分析和单细胞 RNA 测序研究目的： 以前的研究报道了帕金森病 （PD） 患者通常会出现脑图像衍生表型 （IDP） 的变化。然而，遗传因素在其关联和生物学机制中的作用仍不清楚。我们旨在揭示大脑 IDP 和 PD 之间的遗传和生物学联系。研究方法：使用全基因组关联研究 （GWAS） 汇总统计和单细胞 RNA 测序 （scRNA-seq） 数据，我们对 624 例脑 IDP 和 PD 进行了全面分析。通过连锁不平衡评分回归 （LDSC） 、双样本双向孟德尔随机化 （MR） 和荟萃分析检查遗传相关性和因果关系。使用 MAGMA 和 PLACO 鉴定潜在的共享基因。最后，使用 FUMA 和 Metascape 进行通路富集，并进行 scRNA-seq 分析，以确定脑组织中各种细胞类型的生物学机制和基因表达图谱。研究结果： LDSC 显示 50 个脑 IDP 与 PD 遗传相关 （P < 0.05），其中 5 个 IDP 通过 MR 表现出推定的 PD 因果关系 （P < 0.05）。例如，我们发现右侧丘脑体积的增加 （IVW： OR = 2.08， 95 % CI： 1.33 至 3.25， PFDR = 0.03） 与 PD 风险呈正相关，这也得到了 FinnGen 和荟萃分析中重复的 MR （IVW： OR = 1.63， 95 % CI： 1.17-2.26， PFDR = 0.02） 的支持 （OR = 1.78,95 % CI： 1.36-2.31，PFDR = 5.00 × 10-4).此外，我们鉴定了 56 个独特的多效性基因，例如 FAM13A，在神经元细胞中具有显着的富集。生物学机制分析显示，这些基因在脑组织和多种途径中富集，例如神经元凋亡过程的负调控。结论：我们指出了大脑 IDP 和 PD 之间共有的遗传结构和生物学机制。这些发现可能为脑成像水平的治疗干预和早期预测 PD 提供见解。文章题目：自身免疫性甲状腺疾病是心境障碍的一个危险因素，一项孟德尔随机化研究研究目的： 观察性研究表明，自身免疫性甲状腺疾病与情绪障碍和痴呆之间存在关联，但因果关系的方向尚未确定。研究方法： 我们采用双向双样本孟德尔随机化分析来评估自身免疫性甲状腺疾病 （Graves 病和自身免疫性甲状腺炎） 与情绪障碍 （重度抑郁症和双相情感障碍） 以及痴呆 （阿尔茨海默病和路易体痴呆） 之间的因果关系。我们从 Finngen 数据库和 IEU Open GHAS 获得了全基因组关联研究数据。对于统计分析，我们使用了几种稳健的方法 逆方差加权 、 MR-Egger 、 加权中位数 、 简单 模式 和 加权 模式。进行敏感性分析以检测潜在的水平多效性，并排除任何可能扭曲我们结果的异常数据点。研究结果：Graves 病的基因代理与重度抑郁症的风险增加相关 （P 值 = 0.02），而自身免疫性甲状腺炎的基因代理与双相情感障碍的风险增加有关 （P 值 = 0.043）。遗传变异之间的多效性和异质性水平表明偏倚是不可能的，留一法检验证实了强大的相关性。没有迹象表明心境障碍会影响自身免疫性甲状腺疾病的风险，也没有证据表明自身免疫性甲状腺疾病与痴呆之间存在因果关系。结论： Graves 病与重度抑郁症风险增加有关，自身免疫性甲状腺炎与双相情感障碍风险增加相关。文章题目：支链氨基酸与重度抑郁症的相关性： 一项双向孟德尔随机化研究研究目的：最近的研究将支链氨基酸 （BCAA） 代谢与重度抑郁症 （MDD） 的风险联系起来。然而，目前尚不清楚血浆 BCAA 水平与 MDD 的关联是因果关系还是由反向因果关系驱动。研究方法：孟德尔随机化 （MR） 用于研究遗传确定的 BCAA 水平与 MDD 风险的因果关系。血浆 BCAA 水平 （n = 115,051） 的大型全基因组关联研究 （GWAS） 数据集来自英国生物样本库。MDD 的摘要 GWAS 数据集来自精神病基因组学联盟 （n = 1,035,760）。我们应用逆方差加权 （IVW） 方法来探索 BCAA 水平与 MDD 之间的因果关系，然后进行多效性和异质性检验。研究结果： 我们的结果表明，遗传决定的循环总支链氨基酸 （比值比 （OR）：1.05,95 % 置信区间 （CI）：1.01-1.10，P = 0.016），亮氨酸 （OR： 1.06,95 % CI：1.02-1.11，P = 7.22 × 10-3） 和异亮氨酸 （OR： 1.08， 95 % CI： 1.01-1.16， P = 0.032） 水平与 MDD 风险增加相关。有提示性证据支持缬氨酸水平对 MDD 的因果影响 （OR： 1.04,95 % CI： 1.00-1.08，P = 0.075）。双向 MR 分析未提供反向因果关系的证据。结论：我们报告了支持 BCAA 在 MDD 发展中的因果作用的证据。本研究为 MDD 的机制和治疗提供了新的见解。文章题目：主动脉瓣狭窄的降脂疗法：一项靶向药物的孟德尔随机化研究研究内容：大型观察性和孟德尔随机化 （MR） 研究表明，低密度脂蛋白胆固醇 （LDL-c） 和甘油三酯 （TG） 升高与主动脉瓣狭窄 （AS） 风险之间存在很强的相关性，尽管随机试验显示他汀类药物对 AS 没有益处。因此，仍不确定降脂疗法是否具有预防或治疗 AS 的作用。我们使用药物靶向 MR 方法来研究降脂疗法对 AS 风险的遗传预测影响。研究方法 ：我们从全基因组关联研究 （GWAS） 中收集了 LDL-c 、 TG 和 AS 的汇总统计数据，包括分别来自全球脂质遗传学联盟和 FinnGen 研究的 1 320 016 、 1 253 277 和 412 181 名欧洲参与者。我们将 PCSK9 抑制剂、他汀类药物、bempedoic acid 和依折麦布的遗传代理鉴定为靶基因 （分别为 PCSK9 、 HMGCR 、 ACLY 和 NPC1L1） 中或其 200 kb 范围内的单核苷酸多态性，这也与 P < 5 × 10-8 的 LDL-c 显著相关。我们使用不同的类似方法分别使用靶基因 PPARA 、 APOC3 和 ANGPTL3 来识别 TG 降低剂非诺贝特、 APOC3 抑制剂和 ANGPTL3 抑制剂的遗传代理。逆方差加权是主要的分析方法。敏感性分析包括加权中位数、加权模式和 MR-Egger，其次是异常值排除方法 MR-PRESSO 和 Cook 距离。我们还进行了多变量分析，以评估 PCSK9 抑制的预测作用是否可能由脂蛋白 （a） 介导。研究结果：我们使用 AS 和身高的 GWAS 进行了复制和阴性对照分析，分别包括 653 867 和 408 112 名参与者。遗传代理 PCSK9 抑制与主要、复制和所有敏感性分析的 AS 风险降低 （比值比 [OR] 0.61,95% 置信区间 [CI] 0.52-0.72，P < 0.0001） 显著相关。遗传代理依折麦布 （OR 0.49,95% CI 0.31-0.78，P = 0.003）、贝培多酸 （OR 0.0054,95% CI 0.0002-0.12，P = 0.0009） 和他汀类药物 （OR 0.61,95% CI 0.46-0.81，P = 0.0006） 与 AS 风险降低类似相关，尽管后者在复制分析中不显著。在降低 TG 的药物中，遗传代理的 APOC3 抑制与 AS 风险降低相关 （OR 0.78,95% CI 0.70-0.88，P < 0.0001），但非诺贝特 （OR 0.64,95% CI 0.09-4.53，P = 0.65） 和 ANGPTL3 抑制剂 （OR 1.05,95% CI 0.77-1.43，P = 0.74） 则不然。研究结论： 遗传代理降脂疗法与 AS 风险降低显著相关。早期开始和持续给予降脂治疗可以预防 AS 进展，并需要在临床试验环境中进行进一步研究。文章题目：精神病理学和认知学中的循环血液蛋白：一项孟德尔随机化研究研究内容：精神疾病的外周（基于血液的）生物标志物可能有利于诊断和治疗，但迄今为止的研究通常通量较低，传统的病例对照研究可能会受到治疗和其他暴露的混杂影响。大规模 2 样本孟德尔随机化 （MR） 可以检查循环蛋白对神经精神表型的潜在因果影响，而不会产生这些混杂。确定与精神分裂症 （SCZ）、双相情感障碍 （BD） 和重度抑郁症 （MDD） 以及认知任务表现 （CTP） 风险相关的循环蛋白。研究方法：在 2 样本 MR 设计中，重要的蛋白质组学数量性状位点用作候选工具，从 2 个大规模血浆蛋白质组学数据集中获得：英国生物样本库制药蛋白质组学项目（每 34 557 名英国人 2923 个蛋白质）和 deCODE Genetics（每 35 559 名冰岛人 4719 个蛋白质）。数据分析于 2023 年 11 月至 2024 年 11 月进行。暴露为遗传对血浆中蛋白质循环水平的影响。 结局指标是从最近针对 SCZ （67 323 例和 93 456 例对照）、BD （40 463 例和 313 436 例对照）、MDD （166 773 例和 507 679 例对照） 和 CTP （215 333 例个体） 的大规模全基因组关联研究中得出的汇总统计数据。对每种表型进行 MR，并使用 MR 分析显示具有统计学意义 （Bonferroni 校正的 P <.05） 关联的蛋白质分别用于每种结果表型的通路、蛋白质-蛋白质相互作用、药物靶标富集和潜在成药性分析。研究结果：MR 分析显示 113 个 Bonferroni 校正关联 （46 个新关联），涉及 4 个结果表型中的 91 个蛋白质。免疫相关蛋白，如白细胞介素和补体因子，在多种结果表型中显示出多效性效应。药物靶向富集分析为重新利用抗炎药治疗 SCZ、金刚烷胺治疗 BD、视黄酸治疗 MDD 和度洛西汀治疗 CTP 提供了支持。研究结论：确定循环蛋白对神经精神表型的潜在因果影响表明潜在的生物标志物，并为创新治疗策略的开发提供见解。该研究还揭示了许多蛋白质在不同表型中的多效性作用，表明严重的精神疾病和认知之间存在共同的病因。文章题目：LDL-C 药物靶基因与冠状动脉疾病之间的因果关系：药物靶点孟德尔随机化研究研究内容：高 LDL-C （LDL-C） 是众所周知的冠状动脉疾病 （CAD） 风险因素。PCSK9 、 HMGCR 、 NPC1L1 、 ACLY 和 LDLR 基因已被报道为与降低 LDL-C 相关的降脂药物基因。然而，相关的亚洲研究很少见。研究方法： 我们使用两样本孟德尔随机化 （MR） 方法使用韩国和日本数据检查 LDL-c 药物靶基因与 CAD 之间的因果关系。我们对降低 LDL-c 的药物靶基因 （PCSK9 中有 7 个单核苷酸多态性 （SNP） 、HMGCR 中有 6 个 SNP、NPC1L1 中有 5 个 SNP、ACLY 中的 9 个 SNP、LDLR 中的 3 个 SNP）和 CAD 进行了双样本 MR 分析。我们使用韩国基因组流行病学研究 （KOGES） 的汇总统计数据来提供 LDL-C 数据，使用日本生物样本库 （BBJ） 的 CAD 数据。研究结果：PCSK9 基因中 4 个显著 SNP 确定的 LDL-C 每降低 10 mg/dl，CAD 的风险就会降低约 20% （OR = 0.80,95% CI：0.75-0.86）。由于 HMGCR 基因中有 6 个显著的 SNP，LDL-C 每降低 10 mg/dl，CAD 的风险就会降低 10% （OR = 0.90,95% CI： 0.86-0.94）。由于 LDLR 基因中的两个显著 SNP，LDL-C 每降低 10 mg/dl，CAD 风险降低约 26% （OR = 0.74,95% CI： 0.66-0.82）。对 CAD 的联合效应显示 PCSK9 基因和 LDLR 基因的效应量最大，这两个基因共同诱导的 CAD 风险降低为 OR = 0.78 （95% CI，0.74-0.83）。最后，所有三个基因 （PCSK9 、 HMGCR 和 LDLR） 的综合效应为 OR = 0.85 （95% CI，0.79-0.91）。研究结论：通过 LDL-C 中 SNP 估计的 LDL-C 降低降低药物靶基因可显著降低 CAD 的风险。我们发现了使用降低 LDL-C 药物的临床试验使用代理研究设计的潜力。
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