文| 菠萝
靶向新药赫赛莱上市
在全国抗击疫情的时候，肿瘤新药的研发和上市并没有停止脚步。就在春节前，国家药监局批准了一个里程碑式的药物：靶向新药赫赛莱（通用名：恩美曲妥珠单抗）上市！
之所以说它是里程碑，因为这是中国首个获批的抗体偶联药物（英文名叫Antibody-drug Conjugate，缩写为ADC）。
什么是抗体偶联药物（ADC）呢？
抗体偶联药物，特别像精准的核导弹。它有两个核心的功能组成部分：第一是抗体（导弹体），第二是强化疗药（核弹头）。这两者通过特殊的连接物结合到一起，兼具了抗体药物的靶向性和化疗药的强大杀伤力。
就像核导弹可以通过导航系统，精准地把核弹头投放到目标引爆，抗体偶联药物进入体内后，通过抗体部分来识别癌细胞表面的特殊蛋白，从而把强化疗药定向地投放到肿瘤部位，这样在杀伤癌细胞的同时，可以尽量避免药物伤害正常细胞。
值得一提的是，这次上市非常快，赫赛莱同样的适应证，2019年5月在美国获批，短短7个月后，在中国和欧洲几乎同步上市。
随着中国医改，我们和欧美之间新药使用的差距真的越来越小了！
赫赛莱适合什么样的患者呢？
用学术界的语言，这次批准的适应证是“接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗”。
大家看到这里应该已经崩溃了。这么长长一句，没有标点符号的话到底什么意思？
别着急，菠萝帮大家拆分一下：
这样标注一下，大家应该就清楚了：赫赛莱针对的是早期的HER2阳性乳腺癌，因为赫赛莱属于HER2靶向药。
赫赛莱的中文全名叫恩美曲妥珠单抗，英文全名叫Trastuzumab Emtansine，缩写是T-DM1。其中的Trastuzumab（曲妥珠单抗）就是抗体部分，而Emtansine（恩美）则是化疗药部分。对药物熟悉的读者可能知道，赫赛莱的抗体部分，曲妥珠单抗（商品名：赫赛汀）本身就是治疗HER2阳性肿瘤的靶向药。
赫赛莱这名字，早就表明了它和赫赛汀是亲戚。简单而言，它就是额外装载了化疗药的赫赛汀。
它具体适用于什么样的HER2阳性乳腺癌患者呢？是用了新辅助治疗后效果不够理想，肿瘤细胞还有残余的患者。
什么叫新辅助后残余癌细胞？后面我会详细解释。现在大家需要知道的，就是目前这类患者使用标准治疗后，复发概率比较高，因此需要新药。
在代号为KATHERINE的大型3期临床试验中，赫赛莱让她们复发或死亡风险下降了50%！由于疗效突出，研究结果2018年底发表在顶尖的《新英格兰医学杂志》上，后来非常快就顺利在各个国家获批上市了。
赫赛莱的应用，涉及一些非常重要的肿瘤临床基础概念，包括新辅助治疗，新辅助后残存病灶等，今天就给大家介绍一下。
新辅助治疗
中国患者有个常见误区，就是以为肿瘤的治疗，第一时间就应该“切”！然后再考虑其它。
这是不对的！
肿瘤是很多种疾病的组合，仅仅乳腺癌，根据分期、分型、基因突变等信息，就可以分为数十种。对于一些早期肿瘤，直接外科手术就能治愈，但对于更多肿瘤，则需要综合治疗，需要外科，内科，放射科等各方面专家齐心协力，才能达到最佳效果。
不同疗法使用的顺序也是至关重要，因人而异，因病而异。有些时候，即使手术是必需的治疗手段，也不一定越早用越好。
研究发现，有些肿瘤患者确实需要手术，但如果在手术前先使用别的治疗方法，包括化疗药、靶向药、免疫药、内分泌药等，能达到更好的治疗效果！
这种治疗，就被称为“新辅助治疗”。
新辅助治疗：在手术之前做的一系列治疗。
辅助治疗: 在手术之后做的一系列治疗。
既然要做手术，那之前的治疗到底有啥用呢？
至少有3个不同的原因，不同情况下的目的不同。
让本来不能手术的患者能够手术。有些患者很晚期，不符合手术标准。通过新辅助治疗让肿瘤降期，就可能使不能手术的肿瘤转化为可手术的；
让本来需要全切的患者保住器官。通过新辅助治疗让肿瘤缩小，手术可能变得更容易，创伤更小。需要全切的乳腺癌，可能通过新辅助治疗转化为可保乳的情况，提高手术效果和患者生活质量；
了解患者肿瘤的药物敏感性。通过新辅助治疗，可以提前评估肿瘤对某些药物是否会响应，为手术后进一步治疗提供依据，更加精准指导为每一位患者制定精准、个体化的方案。
总而言之一句话，新辅助治疗的核心目标，是增强综合治疗的整体效果，提高患者生存时间和生活质量。
乳腺癌是新辅助治疗应用最广的肿瘤类型之一。最新颁布的《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识（2019年版）》中，绝大多数专家推荐病灶大于5厘米的浸润性乳腺癌患者，优先考虑新辅助治疗。
需要指出的是，根据乳腺癌的不同亚型，新辅助治疗药物选择是不同的。
三阴性和HER2阳性乳腺癌患者都很常用新辅助治疗，但三阴性患者使用的是化疗药，而HER2阳性患者使用的则是“化疗+HER2靶向药”的组合。
大家再回去看这次赫赛莱获批适应证，里面就明确写着：接受过抗紫杉烷类（化疗药）联合曲妥珠单抗（HER2靶向药）为基础的新辅助治疗。
这下看起来没有那么深奥了吧。
病理完全缓解
大家可能会问，用了新辅助治疗，怎么评价效果呢？这时候就得引入另一个特别重要的概念，叫“病理学完全缓解（pCR）”。
病理学完全缓解（pCR）：新辅助治疗后，手术标本显微镜下观察到恶性肿瘤细胞完全消失。
判断新辅助疗效的一个常用指标，就是达到病理学完全缓解的患者比例。一般而言，病理学完全缓解率越高，说明新辅助治疗效果越好。
“病理学完全缓解”比我们常说的“影像学完全缓解”要求还要高！
影像学完全缓解是指影像（比如CT）上，肉眼看不到肿瘤了。但要达到病理完全缓解，不光肉眼看不到肿瘤，还要求放大N倍后，在显微镜下也看不到肿瘤！
下图就是一个典型的经过新辅助治疗后，达到病理学完全缓解的乳腺癌。治疗前的样品在显微镜下面，能发现很多肿瘤细胞（每个深紫色的点代表一个癌细胞），但在新辅助治疗后，恶性肿瘤细胞都消失了。
相反，下面这位患者接受新辅助治疗后，就没有达到病理学完全缓解，依然能看到很多残余的癌细胞。
研究证明，对于使用新辅助治疗的乳腺癌患者，包括HER2阳性患者，如果治疗后达到病理学完全缓解（pCR），使用同样的治疗后，复发概率低，生存期显著优于没有达到病理学完全缓解（non-pCR）的患者。
对于早期的HER2阳性乳腺癌患者而言，只有大约50%患者能达到病理学完全缓解，那另外50%没有这么幸运，复发率更高的患者，该怎么办呢？
需要更好的新药！
对于HER2阳性乳腺癌患者而言，赫赛莱就是这样一个等待已久的新药。它专门用于治疗新辅助后，没有达到完全病理缓解的患者。大家看到获批适应证里的“残存侵袭性病灶“，其实就是这个意思。
前面提到了，赫赛莱之所以获批，就是因为在3期临床试验中，效果非常好，让患者疾病进展或死亡的风险下降了50%！
这些患者，就是在新辅助治疗后，没有达到病理学完全缓解、容易复发的患者。对于这一人群，赫赛莱比现在的标准疗法，HER2靶向药曲妥珠单抗好很多。
正如中国参与KATHERINE研究的主要负责人、复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授说的那样：“KATHERINE研究为在接受新辅助抗HER2靶向治疗后，疗效欠佳患者的临床选择开辟了新的道路。”
随着赫赛莱的获批，早期HER2阳性乳腺癌的治疗变得越来越精准了。
相对欧美，中国目前使用新辅助治疗的比例相当低。对于HER2阳性的乳腺癌，欧美约60%患者会接受新辅助治疗，而中国只有不到20%。
赫赛莱的获批，有望改变这个现状，因为医生第一次可以根据新辅助治疗的效果，对患者进行不同的后续精准治疗了。
追求最好的疗效
曾经很长时间里，我们都认为肿瘤切得越早越好，越多越好。
大量事实证明，并不是这样。
肿瘤治疗的最终目标，不是切掉尽量多的肿瘤，而是最大化患者的生存时间，同时最大化患者的生活质量。随着科学的进步，科学家逐渐意识到，即使早期的肿瘤，其实也是个系统性疾病，需要综合性的治疗思路。新辅助治疗、辅助治疗等概念逐渐兴起，适用的人群也越来越广。
赫赛莱的获批，给一些容易复发的早期乳腺癌患者带来了新的希望，带来了精准治疗的机会。但除了她们，还有别的肿瘤患者也能从新辅助中获益，包括部分膀胱癌、结直肠癌、肺癌、脑瘤等等。
现在治疗手段进展很快，可供医生选择的武器越来越多。希望中国患者的治疗都能越来越规范，效果越来越好。当然，也希望新药价格能更亲民，让更多患者能够受益。
期待更多好消息！致敬生命！
参考文献：
1. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2019; 380:617-628
2. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014 Jul 12;384(9938):164-72.
3. Performance and practice guideline for the use of neoadjuvant systemic therapy in the management of breast cancer. Ann Surg Oncol. 2015;22(10):3184–3190.
4. Neoadjuvant therapy in early breast cancer: treatment considerations and common debates in practice. Clin Oncol. 2017;29:642–652.
5. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2017; 377:122-131
6. 《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识(2019年版)》，中国癌症杂志. 2019; 29(5): 390-400.
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