己酮可可碱：糖尿病肾病治疗的新曙光

糖尿病引起的慢性肾脏病（DKD）是导致终末期肾脏病（ESRD）的主要原因。肾素血管紧张素系统（RAS）抑制剂是减少DKD患者发展为ESRD风险的标准治疗。然而RAS抑制剂并不能完全保护肾功能，糖尿病患者仍然具有与残余白蛋白尿相关的较高的肾病风险。

近年来评价延缓糖尿病肾病（DN）进展新措施（如：吡多胺、舒洛地特、内皮素拮抗剂阿伏生坦等）取得的进步还比较有限。因此，亟需开发新的药物和治疗方法来治疗DKD。

来自西班牙的Navarro-Gonzalez等的研究发现，己酮可可碱可以在已接受标准RAS抑制剂治疗的2型糖尿病CKD3-4期的患者中进一步降低白蛋白尿排泄（UAE）、小幅度降低估测的肾小球滤过率（eGFR）、具有肾脏保护作用。相关结果于本月发布在JASN杂志上。

什么是己酮可可碱？

己酮可可碱（PTF）是一种二甲基黄嘌呤衍生物和非特异性磷酸二酯酶抑制剂，临床上用于治疗外周阻塞性血管病已30余年。

己酮可可碱还有什么作用？

除了改善血液流变学的性能外，PTF还有抗炎、抗增殖和抗纤维化的作用。

已有报道指出，PTF在动物模型中对肾脏疾病的进展具有有益的延缓作用。

己酮可可碱在糖尿病肾病中的作用如何？

在给予最大剂量血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻断剂（ARB）治疗的基础上，Navarro-Gonzalez等发现加用PTF可为2型糖尿病CKD3-4期的患者肾脏病进展提供好的延缓作用。

研究的可信度如何？

1. 研究的分组与流程

参加者被随机分为接受PTF组（1200mg/d，n=82）或对照组（n=87），随访2年。所有患者均接受相似剂量的RAS抑制剂。

图1. 临床试验的流程图

2. 评价指标

（1）试验的主要预后评价指标是DKD的进展，通过比较PTF组和对照组2年随访后和基线时的eGFR水平变化。每隔6个月测定一次eGFR，分析两组患者eGFR下降的速度。

（2）次要预后点包括：eGFR下降幅度≥25%的患者比例，eGFR下降速度大于每月中位下降速度的患者比例，UAE较基线时的变化。

（3）第三个预后指标是评价PTF对尿液肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的影响以及它与eGFR和UAE变化之间的关系。

己酮可可碱的效果：看看试验数据怎么说

1. eGFR降低量

PTF组 eGFR降低2.1ml/min/1.73m²、对照组 eGFR降低为6.5ml/min/1.73m²。

2.  eGFR降低速度与尿液白蛋白

eGFR下降速度快于中位下降速度的患者比例：PTF组33.3%、对照组 68.2%。

尿液白蛋白排泄的变化：PTF组-14.9%、对照组5.7%。

3. 尿液中TNF-α变化

PTF组尿液中TNF-α水平从中位16ng/g降至14.3ng/g，对照组无变化。

该研究对临床工作者有何帮助？

该研究表明：已接受标准RAS阻断剂治疗的2型糖尿病CKD3-4期的患者，在加用PTF治疗后eGFR有小幅度降低、残余UAE大幅度减少。

还需要更多大型试验，为PTF在这些人群中具有肾脏保护效应提供最强级别的证据。

但值得欣喜的是，这项临床试验提示，PTF在这些人群中具有潜在的肾脏保护作用。对于2型糖尿病的DKD患者而言，PTF可能是一个有效的治疗选择。