老年2型糖尿病的药物治疗

曾龙驿

中华糖尿病杂志, 2016,08(05): 316-318

老年糖尿病患者是指年龄≥60岁的糖尿病患者，包括60岁以前诊断和60岁以后诊断的糖尿病患者[1]。随着人口老龄化进程的加速，人民生活水平的提高和生活方式的改变，老年糖尿病的患病率迅速升高。糖尿病患者老年后仍会有10~30个生命年受到糖尿病困扰。因此，积极防治老年糖尿病及其并发症具有重要的临床和社会意义。

一、中国老年2型糖尿病(T2DM)的流行病学特征

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中国糖尿病和代谢综合征的患病调查显示，2007年我国≥60岁老人的糖尿病患病率为20.4%^[2]。中国慢病监测及糖尿病专题调查报告显示，2010年我国60岁及以上居民中糖尿病患病率升至22.86%，其中60 ～ 69岁组的糖尿病及糖尿病前期患病率分别为22.5％和57.7%，而70岁以上组分别为23.5％和58.1%^[3]。老年糖尿病的发病率高与多种因素相关，包括遗传因素、年龄、肥胖、高血压等，其中年龄尤为重要^[2,4]。老年糖尿病患者95％以上属T2DM^[4]。

二、老年糖尿病的特点

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1．临床症状不明显：

由于老年人肾糖阈增高，口渴中枢敏感性减低、认知和反应能力差等原因，老年糖尿病患者糖尿病临床症状通常表现不明显，仅20%～40％的老年人出现典型症状，且常程度较轻，易被忽视[5]。很多老年患者直到体检甚至并发症出现时才被诊断糖尿病。此外，老年糖尿病以餐后血糖升高为多见，新诊断患者中有50％以上空腹血糖正常，因此仅凭空腹血糖值诊断老年糖尿病时容易出现漏诊，造成诊断和治疗的延误[5]。

2．伴随疾病多且复杂：

除糖尿病外，老年患者常同时伴有一种或数种其他老年疾病，如高血压、冠心病、向心性肥胖等。据报道，同时合并糖代谢紊乱、高血压、向心性肥胖、高甘油三酯血症(代谢综合征)的老年人达30%～40%，而无上述各项者不到10%[6]。因此，老年糖尿病患者常存在同时服用多种药物的情况。

3．并发症多而严重：

糖尿病并发症的发生及严重程度与糖尿病病程及血糖控制情况直接相关。由于老年糖尿病患者的病程长、个体差异也大，其并发症发生率、严重程度、致残率和致死率均高于中青年糖尿病患者。上海流行病学研究显示，老年糖尿病患者的糖尿病眼病及糖尿病肾病的发病率分别为35.66％和25.13%；而与大血管病变相关的冠心病、脑血管疾病及外周血管疾病的发病率分别为29.24%、19.61％和15.79%[7]。对我国7个主要城市、15家三甲医院的调查显示，60～69岁和70岁及以上年龄段下肢血管病变率分别为16.88％和34.44%[8]。范丽凤等[9]对住院糖尿病患者并发糖尿病足分析发现，大于60岁患者的足溃疡发生率为14.44%。除上述常见的糖尿病并发症以外，老年糖尿病患者还会并发糖尿病性肌病、糖尿病性神经病性恶病质及感染(包括恶性外耳炎、肾盂肾炎、肾乳头坏死)等。

4．低血糖发生率高、危险性大：

老年糖尿病患者是反应性低血糖的高危人群。与中青年糖尿病患者相比，老年患者更易发生低血糖，其原因包括：(1)医源性：随着病程进展，老年糖尿病患者的糖化血红蛋白(HbA1c)水平逐渐升高，因此为使血糖达标常需要加大药物剂量或增加新的降糖药物，多药联用增加了低血糖风险；(2)脏器功能衰竭：老年患者肝肾功能不全较为常见，降糖药的代谢可能受影响，使药物半衰期延长，造成体内药物蓄积，从而引发低血糖；(3)药物相互作用：由于伴随疾病的存在，老年患者常需要同时服用多种药物，药物间的相互作用也可能影响降糖药物的代谢，从而引发低血糖[10]。需要注意的是，老年人随年龄增大对低血糖的感知和耐受性均变差。一旦发生严重低血糖，后果常较严重，可导致摔倒和骨折、严重心血管事件、低血糖昏迷甚至死亡。

三、老年糖尿病的治疗原则

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对于老年T2DM的血糖目标设定，应结合血糖波动特点、个人机能状态及预期寿命、并发症及伴发疾病、患者依从性等综合评估，制定个体化的控制目标。我国2013年发表的《老年糖尿病诊疗措施专家共识》建议做如下3个分层^[6]：对于预期生存期>10年、并发症及伴发疾病较轻的患者，HbA_1c控制目标为<7.5%；对于预期生存期>5年、中等程度并发症及伴发疾病的患者，HbA_1c控制目标为<8.0%；对于预期寿命<5年、完全丧失自我管理能力的患者，HbA_1c的控制目标可放宽至<8.5%。国际糖尿病联盟(IDF)于同一年颁布的新版《IDF老年T2DM管理指南》对老年T2DM患者的血糖控制目标亦作了与上述基本一致的推荐，以HbA_1c值作为参考，功能独立类老年人为7.0%～7.5%，功能依赖类老年人为7.0%～8.0%，对于虚弱的患者可进一步放宽至8.5%^[11]。

加强患者的生活方式管理是老年T2DM的基础治疗措施。当老年糖尿病患者在饮食和运动治疗的基础上HbA_1c> 7.0％时，需要考虑口服降糖药物治疗，基础用药的主选药物为二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂和二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂。如单独使用基础用药治疗血糖仍未达标，则可采用胰岛素促泌剂或胰岛素治疗，胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂和噻唑烷二酮类可作为二线治疗的备选药物^[6]。

老年患者在接受降糖治疗时应注意疗效与安全性的平衡，避免因强效降糖引起低血糖的发生。在选择降糖药时需特别注意患者的肝肾功能以及合并用药，避免因药物蓄积引起低血糖。此外，控制体重是老年糖尿病治疗时需要关注的另一问题，避免因体重增加加速病情发展。老年患者在接受治疗时还需密切关注血压、血脂、凝血功能等异常，选择降糖药物时要考虑心血管风险，减少心血管事件的发生^[1,11]。

四、口服降糖药在老年T2DM患者中的应用

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传统口服降糖药包括双胍类、胰岛素促泌剂(磺脲类和非磺脲类)、噻唑烷二酮类和α-糖苷酶抑制剂，新型口服降糖药以DPP-4抑制剂为代表。

1．双胍类：

双胍类药物的主要药理作用是减少肝糖原输出、增加外周靶组织对葡萄糖的摄取和利用。其代表药物为二甲双胍。二甲双胍单独使用一般不会引发低血糖，但易引起胃肠道不良反应[12]。对社区70岁以上老年T2DM患者应用二甲双胍后的随访显示，用药1~2周后12.5％的患者出现轻微的恶心、腹泻，7.5％出现味觉稍微减退[13]。此外，二甲双胍大剂量使用时可能会引起乳酸性酸中毒，因此在高龄及肾功能不全的老年患者中应慎用[12]。

2．磺脲类胰岛素促泌剂：

磺脲类药物的主要药理作用是通过与胰岛β细胞膜上的磺酰脲受体结合从而刺激胰岛素分泌。其代表药物包括格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮等第二代和以格列美脲为代表的第三代磺脲类药物。此类药物降糖效果较强，使用不当易导致低血糖，尤其是在老年患者和肝、肾功能不全患者中。研究显示，磺脲类药物在老年患者中引起低血糖的风险较非老年患者增加36%[14]。此外，该类药物还可导致体重增加。由于磺脲类药物的低血糖发生率与药物呈剂量依赖性关系，因此磺脲类药物的选择，尤其是老年患者应遵循'安全第一、小剂量起始、缓慢加量'的原则[15]。

3．格列奈类胰岛素促泌剂：

格列奈类药物的主要药理作用也是通过与胰岛β细胞膜上的磺酰脲受体结合，刺激胰岛素的早时相分泌从而降低餐后血糖。其代表药物包括瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。此类药物的常见副作用是低血糖和体重增加，虽然低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻[16]，但需特别注意服药时间与进餐时间相协调，确保降糖高峰与餐后血糖高峰一致。此外，尽管格列奈类药物的降糖特点契合老年患者餐后高血糖的特征，但是此类药物要求在每次主餐前服用，如此频繁的服药频率会大大降低老年患者的依从性。

4．噻唑烷二酮类：

噻唑烷二酮类药物的主要药理作用是增强骨骼肌的葡萄糖非氧化代谢以及抑制肝脏糖异生，从而改善外周组织的胰岛素抵抗。其代表药物有罗格列酮、吡格列酮等。需要注意的是，噻唑烷二酮类药物可加重水钠滞留、增加心力衰竭风险。一项对159 026例66岁以上老年人平均随访3.8年的研究显示，与其他口服降糖药联合治疗的患者相比，单用噻唑烷二酮类药物治疗者发生充血性心力衰竭的风险增加60%，发生心脏病的风险增加40%，死亡的风险增加29%[17]。因此在合并心力衰竭的老年糖尿病患者中应尽量避免使用噻唑烷二酮类药物。此外，噻唑烷二酮类药物较容易引起体重增加，在肥胖患者中使用时需注意。

5．α-糖苷酶抑制剂：

α-糖苷酶抑制剂的主要药理作用是抑制小肠壁的α-糖苷酶，延缓碳水化合物在肠道内的消化吸收。其代表类药物包括阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。此类药物适用于餐后血糖升高的患者，如老年患者，且单独服用通常不会发生反应性低血糖。α-糖苷酶抑制剂的不良反应主要为胃肠道反应。一项针对老年糖尿病患者为期12个月的临床对照研究显示，阿卡波糖组的腹胀、腹泻、腹痛和便秘的发生率分别为80%、31%、19％和17%，显著高于安慰剂组的25%、9%、6％和10%[18]。因此应避免在有肠道症状、腹水或疝的老年患者中使用。

6．DPP-4抑制剂：

DPP-4抑制剂是一类新型口服降糖药，目前西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀已在国内上市。DPP-4抑制剂的主要药理作用是选择性抑制DPP-4的酶活性、阻止其底物GLP-1的裂解失活、提高血浆中的活性GLP-1水平，从而促进胰岛β细胞分泌胰岛素。DPP-4抑制剂的作用机制为其疗效及安全性奠定了良好基础。一项大型Meta分析显示，服用DPP-4抑制剂12~54周后患者的HbA1c值与基线相比下降0.77%，且下降幅度与基线水平相关，基线HbA1c水平每增加1%，DPP-4抑制剂可将其多降低0.4%～0.5%[19]。另一项Meta分析表明，DDP-4抑制剂对于二甲双胍无法控制血糖的患者依旧有效，且不会像磺脲类及格列奈类药物那样引起体重增加及增加低血糖风险[20]。Meta分析显示，其引发低血糖的风险与安慰剂相似(RR=0.92)，显著低于磺脲类药物(RR=0.20)[21]。除降糖外，最新一项研究发现DPP-4抑制剂可有效延缓糖尿病患者出现动脉粥样硬化：阿格列汀治疗组颈动脉内膜中层平均厚度、右颈动脉和左颈动脉内膜中层最大厚度的降低幅度均显著高于对照组[22]。

对于老年患者，DPP-4抑制剂的优势在于有效控制血糖的同时不增加低血糖风险、不引起体重增加，可同时满足老年患者对疗效和安全性平衡的降糖要求。此外，DPP-4抑制剂服药频率低，有助于提高患者依从性。Meta分析显示，接受阿格列汀12.5 mg或25 mg治疗的老年患者，HbA1c值从基线水平分别下降了0.7％和0.8%；空腹血糖与基线水平相比分别下降了20.6和23.1 mg/dl (1.14和1.28 mmol/L)，而总体低血糖及严重低血糖发生率均低于安慰剂对照，提示老年患者对阿格列汀具有良好的反应性及耐受性[23]。此外，老年糖尿病患者由于病程较长、胰岛功能状况较差，常需用多种药物联合治疗。DPP-4抑制剂除了能够与二甲双胍联合应用，也可与磺脲类和噻唑烷二酮类合用[24]。

综上，老年T2DM具有病程长、伴随疾病多且复杂、并发症多而严重等特点，在治疗时应注意通过综合评估制定个体化的血糖控制目标。在降糖药物的选择上需注意疗效与安全性的平衡，尤其是低血糖风险。此外，老年患者在接受降糖治疗时还需要兼顾心血管风险并控制体重增加。除传统降糖药以外，DPP-4抑制剂作为一类新型的口服降糖药，具有血糖控制效果佳、可改善胰岛细胞功能、不引起体重增加、低血糖风险小等优势，为老年T2DM的药物治疗提供了一个新的、较理想的选择。