帖木儿在整合了三大汗国的力量后，还想恢复成吉思汗子孙的荣誉，并使中国皈依伊斯兰教。永乐二年（1404年），已经67岁的帖木儿在其首都撒马儿罕召开中亚“蒙古人大会”，宣称要“反明复元”，只有征服蒙古本土和整个中国，他才能名正言顺地成为全蒙古的大汗。
随后起倾国兵力二十万发动对明王朝的“东征”， 帖木儿的前锋部队，也就是从塔什干出发的右路军在公元1405年新年翻越天山，1月6日推进至伊犁河。当日地球、土星、水星连珠，巫师占卜不利出兵，帖木儿心情大坏。但他还是渡过锡尔河，并命令右路军总司令、他的皇孙哈里·苏丹加紧进军，务必在三月初拿下蒙古斯坦（东察合台汗国），而自己则暂时留在讹打剌（今哈萨克斯坦奇姆肯市）。哈里·苏丹不负众望，于2月下旬推进至别失八里（今新疆吉木萨尔县），此处离明朝西部边界重镇哈密卫还剩大约400公里。消息传来后，明朝朝野震动，朱棣命凉州左都督宋晟整军备战，而陈诚先前在柴达木盆地设立的“三卫”，也“日夜备战”。
帖木儿到达讹打刺之后，帖木儿的心情本来很好。他的老对手——金帐汗脱脱迷失竟然派来了称臣纳贡的使者，帖木儿非常高兴，宣布赦免脱脱迷失以前的一切罪恶，还许诺将在征服中国后，帮助脱脱迷失加强他对东欧和北亚的统治。现在是全力出击的时候了，他告别了大部分的皇子和公主，遣他们回撒马尔罕。前线捷报频传，东察合台汗国看来已经基本被征服，他意气风发，计划在2月11日动身前往塔里木河流域，亲自指挥即将到来的甘肃战役。
这一年冬天，帖木儿在讹打剌驻军休整时时突然去世，声势浩大的“远征”最终无疾而终。当时的穆斯林不像现代充满禁忌，自从到达讹打剌以来，帖木儿就一直在痛饮。不仅喜欢喝葡萄酒，他还喜欢喝阿拉克烧酒——中东和远东地区的一种烈性酒精饮料，通常从发酵的棕榈汁，大米或糖蜜中提取。当时他已经67岁，2月11日当晚，阿拉克烧酒突然把他的体温烧起来了，而且越烧越高。中亚、西亚最优秀的医生为他诊治，却束手无策。2月18日，帖木儿的心脏停止了跳动（过去还有1月19日和2月15日两种说法），据说他生前留下的最后一句话是：“不要向敌人示弱！拿紧你们的……剑！”宏伟的东征计划，也就这样随着他的死亡一道烟消云散。大明帝国也避免了一场可能的战争浩劫。
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