2012年127号
本文为美国2012年六月出版的对早产管理2003版的临床指南修订版，通过对早产临床治疗的相关问题的探讨和总结，给出临床推荐。
早产是新生儿死亡的首要原因，也是孕妇产前住院的最常见原因之一（1-4）。在美国，约有12%的活产儿在足月前出生，而先兆早产占到这些早产分娩的比率达到近50%（5-6）。虽然早产的原因目前还不是很清楚，但早产所带来的社会负担非常明显——近70%的新生儿死亡、30%的婴儿死亡、25-50%的小儿慢性神经系统损伤均发生于早产儿（7-9）。美国医学研究所2006年的一项报告中估算美国每年用于早产儿救治的费用约262亿美元，平均每个早产儿救治费用超过51,000美元（10）。然而，临床上并不能精确的判断早产。本文旨在介绍治疗早产的不同方案并系统评价这些方案在临床中应用的证据。本文中将不讨论早产的诊断及其高危因素的处理。
【背景】
早产定义为孕20周0天至36周6天之间的分娩。早产的诊断通常依赖于临床诊断标准，即出现了伴有宫颈管扩张或消失（或两者并存）的规律宫缩，或宫口扩张>2cm同时伴有刚开始的规律宫缩。但仅有不到10%的孕妇在临床诊断后7天内真正发展为早产（11）。必须认识到未破膜的自发性早产仅占早产的一部分，更多的是未足月胎膜早破的早产和医源性早产（2,6, 12）。
传统上，预防早产的非药物治疗包括卧床休息、禁止性交、情绪激动和水化治疗。然而这些治疗的有效性缺乏证据支持，且已有其相关副作用的报道（13-16）。药物治疗则包括使用抑制宫缩的药物及预防宫内感染的抗生素治疗。药物治疗被认为明显改善了新生儿预后，其中包括使用糖皮质激素促进胎肺及胎儿其他器官的成熟以及硫酸镁的胎儿神经保护作用。
【临床思考和推荐】
什么检查可用于发现以早产孕周内宫缩为症状的患者进展为早产的危险因素？
已证明胎儿纤维连接蛋白阳性或者宫颈缩短与早产相关（17-19），所以临床使用测定胎儿纤维连接蛋白或测量宫颈长度中的单个或联合实验对有临床症状的孕妇进行早产的诊断和预测。虽然观察性研究报告提示测定胎儿纤维连接蛋白及宫颈长度可以有助于医务人员减少不必要的资源浪费（20,21），但这一结果并无随机试验的相关结果支持（22-24）。而且，胎儿纤维蛋白阳性及宫颈缩短两者的独立阳性预测值差，不能因此排除对急症患者进行治疗。
哪些早产患者需要临床干预？
确诊先兆早产患者是否会发展为早产非常困难。近30%的先兆早产患者自然缓解（26），近50%的先兆早产住院后实际上足月分娩（27-29）。降低分娩可能的干预措施仅适于那些处于延长后对新生儿有益的孕周。一般认为保胎治疗直到48小时才有效的（30），所以只有对延长孕龄48小时胎儿可以受益的孕妇才应使用保胎治疗。
一般来说，无生机儿没有使用保胎治疗的指征。在这个孕周，不论是否给予临床干预，新生儿的患病率和死亡率都过高，所以不必让母体承担保胎治疗的相关副作用。也没有证据提示对无生机儿应用糖皮质激素有效。当然，有时也要适当给予无生机儿孕龄期妇女保胎治疗，比如当病人有明确的可能导致早产的病因（如腹腔内的手术），虽然这些干预措施的有效性也未获得证实（31,32）。使用预防早产的干预措施的上限是孕龄34周。由于保胎药物和糖皮质激素的相关风险，对有自发性早产的高危患者应限制使用。当延长孕龄对母体或胎儿存在风险，或使用保胎药物的风险大于早产风险时应避免使用保胎药物（见盒1）。
当孕妇有规律宫缩但不合并宫颈改变时需要治疗吗？
未足月孕期的规律性宫缩非常常见，它不一定导致后续的宫颈改变（33）。在一个对763名先兆早产孕妇的不定期分类随访的研究中发现，仅18%的孕妇发生孕37周前的早产，仅3%的患者在症状出现后2周内分娩（17）。没有证据表明需要对不伴有宫颈改变的规律宫缩患者预防性使用保胎药物、自我监测宫缩、环扎术或麻醉药物来预防早产发生（34），所以，对不伴有宫颈改变的有规律性宫缩的未足月孕妇，尤其是宫口扩张小于2cm者，通常不应给予保胎治疗。
早产患者产前使用糖皮质激素是否改善新生儿预后？
产前使用糖皮质激素是改善早产儿预后的最有效治疗。对孕24-34周之间可能在7天内发生早产的孕妇推荐使用单疗程糖皮质激素治疗（35）。一项Cochrane荟萃分析表明无论是否存在胎膜破裂，糖皮质激素的治疗均能使早产儿受益，而且推荐所有的早产儿均应在产前考虑使用单疗程糖皮质激素治疗（36）。对有可能发生急性早产的孕妇，糖皮质激素的使用也可以明显降低新生儿的患病率及死亡率（35-38）。分娩前已接受糖皮质激素治疗组相对于未接受治疗组，新生儿呼吸窘迫综合征（相对风险值[RR]0.66；95%可信区间[CI]0.59-0.73）、新生儿颅内出血（RR 0.54；95% CI0.43-0.69）、新生儿坏死性小肠结肠炎（RR 0.46；95% CI 0.29-0.74）、新生儿死亡（RR 0.69；95% CI 0.58-0.81）的严重程度及发生频率均明显下降（36）。
一项随机研究表明抢救性单疗程糖皮质激素应用对新生儿有更多益处（39）。研究限于胎膜完整的先兆早产患者，如果至少2周以前已给予糖皮质激素治疗，孕周未达33周，且临床判断其可能在下一周发生早产时，再次给予一个疗程糖皮质激素治疗。一项荟萃分析认为对已使用单疗程糖皮质激素治疗7天后，仍有在孕34周前发生早产可能的患者可考虑在分娩前再次使用一个疗程的糖皮质激素治疗（40）。然而，目前仍不提倡常规使用双疗程或多疗程的糖皮质激素治疗。
倍他米松和地塞米松是孕期最常用于促进胎儿成熟的糖皮质激素，也是研究最多的两种药物。倍他米松或地塞米松可明显降低新生儿死亡率（41,42）。无论是基础治疗还是抢救性治疗，均应给予12mg倍他米松每24小时一次共2次肌注或给予地塞米松6mg每12小时一次共 4次肌注（42）。由于糖皮质激素的应用时间即便不到24小时，也能明显降低新生儿的患病率及死亡率，所以即使在临床判断分娩前可能不能完成整个疗程的糖皮质激素治疗时，仍应给予第一次剂量的糖皮质激素（35）。然而，缩短糖皮质激素的使用间隔或增加剂量并未显示对新生儿有更大的益处。
硫酸镁的对胎儿有神经保护作用吗？
早期的观察研究发现曾暴露于硫酸镁的早产儿神经功能障碍发生率降低（43-45）。随之，几项大型临床研究评估了早产儿、新生儿神经保护和硫酸镁的相关证据（46-50）。2009年的一项荟萃分析综合分析了硫酸镁对新生儿神经保护的临床研究（51）。对可信的临床试验进行综合分析，表明分娩前以保护神经为目的使用硫酸镁可降低新生儿脑瘫（RR,0.71; 95% CI，0.55-0.91）（52）。之后的另2项荟萃分析给出了同样的结论（53-54）。
但没有一项研究表明这种方法使用硫酸镁可以延长孕周。在3项主要研究中发现硫酸镁对母体有轻微副作用，但所有的研究及较大的荟萃分析中均未发现母体发生严重的硫酸镁并发症（如心跳骤停、呼吸抑制、死亡）（48-51）。
有3个主要的随机临床实验都旨在评估硫酸镁对胎儿神经发育预后和死亡的作用，但由于研究对象纳入和排除标准、研究人群、硫酸镁的应用方案、治疗的孕周和结果评估方式的不同，很难对这些研究进行比较。然而，相当数量的可信证据表明对预期在孕32周前分娩的患者，硫酸镁可降低其活产儿脑瘫的严重程度和风险。选择使用硫酸镁对胎儿进行神经保护治疗的医院应制定统一、具体的规范，包括治疗对象、治疗方案、联合应用的保胎药物及其监测，且这些内容应力求与其中一项大型研究一致（48-50,54）。
保胎药物可改善早产儿结局吗？
保胎药物可短期内延长孕周，以尽量完成分娩前糖皮质激素治疗和硫酸镁保护神经治疗，或者完成宫内转运至上级医院。但是，没有任何证据表明保胎药物可以直接改善早产儿预后或其导致的孕龄延长对新生儿有统计学意义上的益处。
宫缩是早产最常见的临床症状。所以，抑制宫缩成为保胎治疗的主要措施。很多药物被用于抑制宫缩，包括硫酸镁、钙离子通道阻滞剂、缩宫素拮抗剂、非甾体类抗炎药（NSAIDs）和β-肾上腺素能受体激动剂（表1）。总体来说，建议使用一线宫缩抑制剂如β-肾上腺素能受体激动剂、钙离子通道阻滞剂或NSAIDs来短时间延长孕周（至48小时）以完成孕期糖皮质激素治疗（见表1）（30,55,56）。一项随机研究表明经皮的硝化甘油可短期延长孕龄，尤其是对未满28孕周者。不过，它的母体副作用也非常明显（57）。需要更多的数据来证明它的有效性和安全性。
应用硫酸镁来延长急性早产临产患者的孕龄也作用有限（34,58）。如果在应用硫酸镁给予胎儿神经保护治疗时仍有早产临产的规律宫缩，可给予另一种宫缩抑制剂来短期延长孕龄。临床医生需要警惕β-肾上腺素能受体激动剂和钙离子通道阻滞剂与硫酸镁合用可导致严重的母体并发症。对于小于32周孕龄者，可考虑吲哚美辛与硫酸镁合用。一些回顾性病例对照研究和队列研究评价了短期使用吲哚美辛后新生儿的预后，其中包括坏死性小肠结肠炎（59-63）。如果考虑到使用疗程、使用孕周、药物的使用间隔、使用后至分娩的时间等，这些研究的结果并不一致。与所有其他保胎药物一样，必须在考虑到可能的益处和风险后谨慎的短期使用吲哚美辛。
2011年，因为此药的母体副作用严重，美国食品与药品管理局（FDA）对使用特布他林治疗先兆早产给予安全警告（64）。另一个回顾性分析发现β-肾上腺素能受体激动剂对子代的不良影响（65）。这些研究表明特布他林应限于住院病人短期保胎或应急抑制子宫收缩过频。
表1.常用保胎药物
| 药物或药物类别 | 母体副作用 | 胎儿或新生儿不良影响 | 禁忌症 |
| 钙离子通道阻滞剂 | 眩晕、潮红、低血压；与硫酸镁合用时抑制心率及心脏收缩、降低左室收缩压；转氨酶升高 | 未发现对胎儿及新生儿不良影响 | 低血压和前负荷依赖性心脏疾病如主动脉供血不足 |
| 非甾体类抗炎药 | 恶心、食管返流、胃炎和呕吐；如患者无潜在的出血性疾病，血小板功能障碍极少有临床意义 | 宫内开放性动脉导管的收缩*，羊水过少*，早产儿坏死性小肠结肠炎，新生儿动脉导管未闭1 | 血小板功能障碍或出血性疾病，肝功能异常，消化道溃疡，肾功能障碍、哮喘（对阿司匹林过敏的患者） |
| β-肾上腺素能受体激动剂 | 心动过速、低血压、震颤、心悸、呼吸暂停、胸闷、肺水肿、低钾血症、高血糖 | 胎儿心动过速 | 不能耐受心动过速的母体心脏疾病、未控制的糖尿病 |
| 硫酸镁 | 导致潮红、出汗、恶心、深部腱反射消失、呼吸抑制、心跳骤停；与钙离子通道阻滞剂合用时抑制心率及心脏收缩、降低左室收缩压，且产生神经肌肉阻滞 | 新生儿抑 制2 | 重症肌无力 |
*使用超过48小时出现的最大风险
1.关于这点研究结论不一致
2.使用硫酸镁用于保护胎儿神经的剂量和时限不会导致与脐血中镁离子浓度相关的新生儿抑制
在紧急治疗后是否仍需要用保胎药物维持？
维持使用保胎药物对预防早产及改善新生儿预后是无效的，所以不建议使用。一项荟萃分析显示使用硫酸镁维持治疗组与使用安慰剂或在最初应用β-肾上腺素能受体激动剂治疗组在预防早产及改善新生儿预后方面无明显差异（66）。同样也不建议维持应用β-肾上腺素能受体激动剂来延长孕龄或预防早产（67）。FDA明确警告孕期不能长期口服特布他林。因为缺乏有效性和其潜在的母体风险，FDA声明口服特布他林不能用于所有的早产保胎治疗，而注射用特布他林仅能用于住院患者，并需要严格监测，且应用时间不能长于48-72小时（64）。硝苯地平的维持治疗相对于安慰剂也没有明显的延长孕龄或改善新生儿预后的作用（68）。阿托西班的维持治疗是唯一与安慰剂相比能延长孕龄的治疗，但美国没有阿托西班。
抗菌药物治疗是否对先兆早产有意义？
宫内细菌感染时早产的重要原因之一，尤其是孕龄小于32周者（70，71）。理论上认为感染和炎症与宫缩相关。基于这个概念，很多临床随机试验研究了抗生素用于未破膜先兆早产是否能延长孕龄并降低新生儿死亡率。然而，大多数研究并未显示抗生素治疗的有效性。有一项对八个随机对照研究的荟萃分析发现抗生素组与安慰剂组在延长孕龄、预防早产、降低新生儿呼吸窘迫综合症、新生儿败血症方面没有差异（55）。实际上，抗生素使用可能导致长期的危害（72）。因此，抗生素不建议用于未破膜的先兆早产患者。但对未足月胎膜早破先兆早产患者及B型链球菌携带者建议使用抗生素治疗（74,75）。
非药物治疗对保胎有效吗？
评估早产的风险仅仅依赖于临床症状和体格检查是错误的（17,76,77）。以前，当先兆早产可疑症状出现时，临床医生在用或不用镇静剂减少子宫活动性的基础上，建议孕妇减少活动并增加水的摄入（水化）。多数专家主张待宫颈扩张或展平后再使用保胎药物。但是，预防性治疗（包括保胎药物使用、卧床休息、水化、镇静剂使用）对有早产风险但无临床症状的患者已经证实是无效的（38,78）。虽然建议对有症状的患者采用卧床休息和水化治疗，但这些措施并未发现能有效防止早产，故不能常规推荐。另外，也不能低估其潜在的风险包括静脉血栓形成、骨质脱钙、去适应作用（长期失重后心血管机能的一种改变）和其他一些消极作用（如失去工作）（13-16,79,80）。
对多胎妊娠的孕妇早产管理有区别吗？
对多胎妊娠的孕妇，保胎药物有更高的风险，如肺水肿（81,82）。另外，预防性使用保胎药物治疗并不能降低这些孕妇的早产风险或改善新生儿预后（83-86）。没有充分数据表明对多胎妊娠患者孕期使用糖皮质激素有明显益处，但由于单胎妊娠患者在孕期使用糖皮质激素明显有益，多数专家仍建议对多胎妊娠先兆早产的患者产前使用糖皮质激素。同样推及使用硫酸镁保护胎儿神经。
【推荐的总结】
以下的推荐和结论建立在良好可信的研究基础上（A级证据）
1.推荐对孕24-34周在7天内可能发生早产的孕妇使用单疗程糖皮质激素
2.相当数量的证据提示硫酸镁可降低孕32周前活产儿脑瘫的严重程度及风险，选择使用硫酸镁对胎儿进行神经保护治疗的医院应制定统一、具体的规范，包括治疗对象、治疗方案、联合应用的保胎药物及其监测，且这些内容应力求与一项大型研究一致
3.推荐应用一线宫缩抑制剂如β-肾上腺素能受体激动剂、钙离子通道阻滞剂或NSAIDs来短时间延长孕周（至48小时）以完成孕期糖皮质激素治疗
4.保胎药物的维持应用对延长孕龄及改善新生儿预后无效，不推荐使用
5.抗生素不能用于未破膜先兆早产患者来延长孕龄或改善新生儿预后
以下的推荐和结论建立在有限的和不一致的研究基础上（B级证据）
1.对于在使用第一疗程糖皮质激素治疗至少7天后如仍有可能在孕34周前早产的孕妇，可考虑再使用一个疗程糖皮质激素
2.不常规推荐卧床休息和水化用于预防早产
3.胎儿纤维蛋白阳性及宫颈缩短两者的独立阳性预测值差，不能因为其中一项阳性就对急症患者进行治疗
【推荐的工作指标】
小于34周孕龄已接受糖皮质激素治疗的早产孕妇比例
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