泮托拉唑治疗消化性溃疡出血的专家意见

上消化道出血（UGB）是内科常见且具有潜在生命危险的急症，其年发病率为48/10万-160/10万，病死率高达10% -14%，尤其是老年UGB患者。有研究数据显示，老年患者UGB的再出血风险倍增，若伴有严重合并症，其病死率可高达35%。作为临床工作者，如何更有效地防治UGB，降低再出血和死亡的风险，是我们不断探寻及追求的目标。
　　非静脉曲张性上消化道出血( NVUGIB)是最主要的UGB。一项由我国8家医院参与的10年调查数据显示，NVUGIB所占比例超过90%，其中又以出血性消化性溃疡最为常见。与西方国家溃疡性出血（消化性溃疡和应激性溃疡）发病率逐年下降的趋势不同，国内溃疡性出血占UGB的30% -61%，且发病率尚未见下降趋势。其原因除了我国民众幽门螺杆菌( HP )感染率高之外，也与非甾体消炎药( NSAIDs)及阿司匹林等的广泛应用密切相关。应激性溃疡同样不可忽视，尤其是在危重患者中，危重患者应激相关黏膜损伤的发生率为70% -90%，伴出血者的病死率为50% - 77%。
　　对于溃疡性出血的治疗，目前国内外学者基本达成了共识: 提高胃内pH >6是止血成功的关键。现有的抑酸剂包括H2受体拮抗剂(H2 RA)、质子泵抑制剂( PPls )等。2007年Leontiadis等对24项临床试验（Cochrane协作）进行了回顾性分析，结果显示PPIs治疗显著降低再出血的风险达51%；与H2RA相比，PPIs治疗使再出血风险降低39%。此外，应用PPIs还可减少临床上对手术和重复内镜治疗的需求，并显著降低亚洲患者和溃疡活动性出血患者的病死率。基于PPIs的疗效，2009年中国急性NVUGIB诊治指南明确指出，PPIs的止血效果显著优于H2RA，它起效迅速且可显著降低再出血的发生率，因此无论是内镜检查前还是内镜介入治疗后，均推荐使用适量PPls，以减少对内镜下止血的需求，并降低患者再出血的发生率和病死率。
　　PPIs针剂在临床上常用于UGB的辅助治疗以及预防危重患者发生应激性溃疡。当前，PPIs针剂包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑等。在评估这些PPIs药物时，我们需要兼顾其疗效及安全性。
　　泮托拉唑是美国FDA第一个批准的注射用PPI，于2001年在美国上市，其疗效已得到临床研究的充分验证。在抑酸方面，有数据显示泮托拉唑80 mg静脉推注后加连续输注的给药方案可使全天中84%的时间维持胃内pH >6.0。在临床疗效方面，一项随机对照研究纳人102例内镜止血后的患者，随机分入泮托拉唑组和雷尼替丁组：泮托拉唑组首剂40 mg静脉推注，然后以40 mg/次×1次/12 h静脉滴注，连续3d，后继续40 mg/d口服；雷尼替丁组首剂50 mg静脉推注，然后以50 mg/次×1次/8 h静脉滴注，连续3d，后继续150 mg/次×2次／d口服。结果显示，泮托拉唑组再出血率显著低于雷尼替丁组（4%比16%，P=0.04）b van Rens-burg等进行的一项大规模随机、对照研究，共纳入了1256例出血性消化性溃疡患者，内镜止血后患者随机分为泮托拉唑组和雷尼替丁组。结果显示，与雷尼替丁比较，泮托拉唑针剂可显著降低胃溃疡患者各种出血相关事件发生率( 14.3%比6.7 %，P=0.006，。有国内学者对6项泮托拉唑针剂治疗出血性消化性溃疡的研究进行了荟萃分析。结果证明，内镜止血后接受泮托拉唑针剂治疗可较对照组（安慰剂或H2 RA）显著降低再出血风险达52%（P<0.0001），并且手术率( RR =0.61)和病死率( RR =0.65)有降低倾向。Jensen等的研究显示，泮托拉唑组的再出血风险、手术需求以及病死率均与奥美拉唑组相当。在Chahin等的研究中，泮托拉唑在降低再出血率（3.7%比10.2%．P=0. 022）、输血率（25%比50%，P<0.001）和住院时间方面(4. 6 d 比7.1 d，P<0.001)，较奥美拉唑更为有效。以上研究结果表明，泮托拉唑针剂能有效治疗出血性消化性溃疡及预防再出血，其疗效优于H2 RA，且至少与奥美拉唑相当。
　　此外，临床上泮托拉唑还被用于危重患者预防急性应激性溃疡出血。在一项前瞻性、随机、多中心临床试验中，纳入的202例有应激相关黏膜损害风险的危重患者随机接 1：受泮托拉唑或西米替丁静脉用药治疗。结果显示，泮托拉唑80 mg每日3次给药的疗效优于西米替丁，全天中86%的时间可维持胃内pH >4.0，而西咪替丁组胃内pH >4.0的时间比例第1天为82%，此后因出现耐药，这一比例下降至77%。而在第2天开始接受肠道营养的患者中，泮托拉唑较西咪替丁的优势更为明显（89%比49%）。国内也进行了多项泮托拉唑与H2 RA预防急性出血性应激性溃疡的比较研究，结果均显示泮托拉唑预防重症脑出血并发应激性溃疡出血的有效率显著高于雷尼替丁（94. 3%比70%，P<0.01），在ICU住院的急危重患者中，其总有效率显著高于法莫替丁（100%比85. 7%，P<0.01）。由此证明，泮托拉唑针剂用于预防危重患者的急性应激性溃疡出血疗效确切。
　　疗效是评价药物的重要指标之一，另一个值得关注的指标是安全性。近年来，PPIs广受关注的安全问题就是药物间相互作用。美国FDA曾对奥美拉唑与氯吡格雷的合用提出警告，认为奥美拉唑代谢主要通过抑制CYP 2C19酶的活性（该酶能将氯吡格雷转化成活性代谢产物），从而降低氯吡格雷的药效。而多项研究均显示，泮托拉唑与氯吡格雷合用未见此不良效应，其原因可能是泮托拉唑较少抑制CYP2C19，故发生细胞色素P450酶系介导药物相互作用的可能性较低。因此，与奥美拉唑相比，泮托拉唑发生药物相互作用的概率小，其适用人群更广泛，安全性可能更高。
　　临床上需要更多有效且安全的药物以供临床医生选择。既往的研究已充分论证了泮托拉唑（潘妥洛克Ⅳ）静脉给药在辅助治疗出血性消化性溃疡、预防再出血，以及预防急l性应激性溃疡出血方面的确切疗效、良好的安全性和耐受M性。基于这些循证证据的支持，我们建议泮托拉唑静脉给药的使用方法为：(1)消化性溃疡出血：首剂40 mg快速静脉推注，继以40 mg/次×1次/12 h静脉滴注，持续72 h；(2)防治NSAIDs引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下大出血的发生：每次40 mg静脉滴注，1次/d。