以海茴香、滨海刺芹、积雪草为例
从皮肤愈合修复的生理过程开始
……
图1.皮肤伤口愈合的生理过程
皮肤愈合修复的过程极为复杂
其生理过程涉及——
止血、炎症、增殖、重塑
4个阶段，且
这些阶段呈现动态变化
并在时间和空间上
相互重合、相互影响
当皮肤出现伤口时，止血反应立即启动。
在此过程中，受损血管收缩，血小板活化并聚集，血小板、角质形成细胞、巨噬细胞和成纤维细胞等细胞释放出血小板衍生生长因子（PDGF）、表皮生长因子（EGF）和转化生长因子β（TGFβ）等凝血因子和生长因子，导致血凝块（主要成分为纤维蛋白和血小板）迅速沉积在损伤部位，阻止失血并重建对外的屏障功能（形成痂皮，保护伤口）。
这个时候，局部血管发生扩张，血管渗透性增加，单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞被招募到损伤部位，启动免疫反应，伤口修复进入炎症阶段。
皮肤受伤后24小时内启动炎症反应，并持续数周至数月。
中性粒细胞和巨噬细胞释放出IL-1、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子（TNF）等细胞因子和趋化因子，以及TGFβ、胰岛素样生长因子（IGF）和血管内皮生长因子（VEGF）等生长因子，同时受伤部位的细胞碎片和病原体得以清除。
炎症阶段的重要意义在于，它不仅可以防止愈合过程中的感染，还可以降解坏死组织并激活伤口修复所需的信号。
增殖阶段持续2-3周。
在此阶段中，成纤维细胞和角质形成细胞被招募到伤口部位并在细胞因子和生长因子的作用下发生活化，真皮、表皮和血管都得到再生。
成纤维细胞在TGFβ的刺激下合成新的胶原蛋白及其他细胞外基质（ECM）成分，血管内皮细胞在VEGF（主要因素之一）和成纤维细胞生长因子（FGF）等生长因子的激活下迁移并增殖形成新的微血管网络，这些成分共同构成肉芽组织，并保证氧气和营养供应。成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，参与ECM的重建和沉积，并通过收缩伤口边缘来加速伤口修复。
表皮的再生则取决于角质形成细胞的迁移、增殖和分化。当角质形成细胞与基底膜（也就是DEJ）和邻近角质形成细胞不再接触时，角质形成细胞发生活化迁移。成纤维细胞和角质形成细胞合成EGF和角质形成细胞生长因子（KGF），从而促进角质形成细胞的增殖。角质形成细胞有助于伤口表面的闭合，从而加速上皮的再生，同时对于血管生成和血流恢复亦有帮助，这对于伤口愈合至关重要，它的分化和成熟能够重建表皮的形态，恢复表皮的功能。
一旦纤维蛋白基质被肉芽组织取代，重塑阶段就开始了，可持续数月甚至数年。
随着胶原蛋白和弹性蛋白的沉积，伤口疤痕成熟，并随着成纤维细胞变成肌成纤维细胞而不断发生重塑。此时，伤口完全闭合，但皮肤组织的质量很差，主要由厚的、排列成一行的胶原蛋白束组成，而不是像天然皮肤中那样胶原蛋白互相交织成网络。
肉芽组织变得成熟，ECM在生长因子、基质金属蛋白酶（MMPs）和组织金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）的作用下发生重塑，胶原蛋白的合成和降解同时进行，结构也发生重排。随着新合成的III型胶原蛋白的排列，其他胶原蛋白在胶原酶的作用下发生降解，并逐渐被机械抵抗力更强的I型胶原蛋白取代，从而提高皮肤的拉伸强度。ECM重塑的同时还伴随着血管密度成纤维细胞和肌成纤维细胞密度的降低，剩余的成纤维细胞逐渐恢复皮肤的完整性和机械稳态。
然而，与正常皮肤不同，受损皮肤通常永远不会完全恢复其原始的自然状态。成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化控制着收缩和再上皮化之间的微妙平衡，这在一定程度上决定了修复伤口的柔韧性。
皮肤愈合修复的质量高低和时间长短会受到多种因素的影响，包括损伤的严重程度、炎症级联反应的激活情况、各个修复阶段的转换和营养状况等1,2,3,4（图1）。
植物功效成分
如何参与皮肤修复愈合过程？
越来越多证据表明，中草药、微生物、海洋动植物等在适应环境生长、抵御外界侵害、帮助传花授粉、吸引异性……等长期自然进化中形成的“独特生物机能”及天然产物，不仅是探寻生命本质的灵感源泉，也是科学筛选、寻找重要靶点，探寻作用机制的资源宝库，尤其是在吗啡、紫杉醇、青蒿素……等药物成功发现和临床应用后。
今天我们就来看看，化妆品领域被广泛应用的3种（海茴香、滨海刺芹、积雪草）植物功效成分如何参与皮肤修复愈合的过程。
（一）盐土植物：海茴香和滨海刺芹
这类植物又被称为“高蓄能植物”，仅占植物种群的2%。
其生存环境十分苛刻，长期面临强日光照射、高脱水压力、高UV和高盐分等外界挑战。在与恶劣条件的长期斗争中，最终进化出一套完善的防御体系，可自体形成多种特殊的生物活性分子，包括大量的抗氧化剂等，来帮助自己更好地适应外界的恶劣环境。
赫莲娜对海茴香干细胞做了多项研究：
1.提升表皮角质形成细胞和真皮成纤维细胞的细胞活力；
2.促进成纤维细胞的增殖和迁移以及细胞外基质成分的新合成；
3.增加紧密连接蛋白（Claudin）的表达从而强化表皮细胞间的粘附；
4.增加角质形成细胞增殖标记物Ki67以及丝聚蛋白（Filaggrin）的表达从而强韧皮肤屏障，减少经皮失水（TEWL）；
5.提升原纤蛋白-1（Fibrillin 1）的表达从而改善真皮弹性纤维立体网络5,6,7，这些功效均可以助力受损皮肤的修复和再生。
针对其皮肤愈合修复功能，在皮肤受损的重建表皮模型上发现，海茴香干细胞在皮肤修复愈合的各个阶段均可发挥作用，从而加速皮肤伤口愈合。
图2：海茴香干细胞全面修复受损皮肤
1.止血和炎症阶段：海茴香干细胞可以使3种炎症因子白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNFα）的表达分别减少16%、14%和15%，帮助皮肤尽快结束炎症阶段，进而转入增殖阶段；
2.增殖阶段：海茴香干细胞可以提升VEGF 和TGFβ这2种生长因子的表达量，更早、更快启动血管再生、营养补充和真皮成纤维细胞及胶原蛋白的再生；
3.重塑阶段：海茴香干细胞可使胶原蛋白和基质蛋白多糖的表达分别增加34%和28%，强化真皮细胞外基质成分，增加受损肌肤修复后的强韧度。通过对数个愈合阶段的作用，海茴香干细胞能够加速各阶段之间的转换，帮助医美术后、痤疮和敏感肌等受损皮肤更快、更好地进行修复（图2）。
在人造皮肤模型上，海茴香干细胞可以增加表皮厚度，全面促进表皮的再生和分化。
滨海剌芹干细胞，其修复皮肤的机理则与海茴香略微不同。
图3：滨海剌芹干细胞对于表皮的修复效果
在表皮层面，它能够增加重建表皮中肝素结合表皮生长因子（HB-EGF）、Ki67、细胞分化标记物-角蛋白10（K10）和外皮蛋白（Involucrin）的表达，从而促进表皮的再生、更新和分化；在 DEJ层面，它能够增加整合蛋白β1（Integrins β1）和IV型胶原蛋白（Collagen IV）的表达，重新建立表皮-真皮的良好沟通；在真皮层面，它能够增加胶原蛋白和糖胺聚糖（GAG）的表达，恢复并重新填充减少的ECM成分。借助这些功效，滨海剌芹干细胞能够全面修复受损皮肤，加速皮肤愈合（图3）。
（二）传统药用植物野生积雪草
积雪草，作为传统的药用植物，因其强大的抗炎舒缓、修复再生能力而闻名。富含多酚、黄酮和三萜类物质等多种活性成分，其中最重要的便是五环三萜物质。这些萜类物质一般以两种形式存在：活性形式-甙元（积雪草酸和羟基积雪草酸）和储存形式-糖苷（积雪草苷和羟基积雪草甙），这四种成分是积雪草中主要的天然防御分子。当积雪草受到寄生动植物的刺激时会合成三萜类物质，帮助抵御有害侵袭。因此，只有处于自然野生状态的积雪草，才能不断接收到这些外界压力，所合成的活性物含量才会比较高。
图4：MADECASSOSIDE对于皮肤发红和瘙痒的改善效果
图5：0.2% MADECASSOSIDE极速褪红止痒
野生积雪草中的高含量活性分子，能够减少核因子κB（NFκB）、活性氧簇（ROS）、IL-1α、IL-8和前列腺素E2（PGE2）等多种炎症转录因子、促炎成分和炎症因子的表达，快速平抑炎症反应，舒缓皮肤；同时，它能够增加I型和III型胶原蛋白的合成，强化ECM成分，加速受损皮肤的修复。人体实验中，0.2%MADECASSOSIDE可以改善中度银屑病人和湿疹儿童的发红、脱屑、瘙痒及干燥等症状，并且对于足部伤口也具有不错的修复效果（图4）。
如何高效获取植物能量？
其实，我们对于天然产物的功效认识由来已久，但是对其科学的开发应用仍有很长一段路要走，尤其是在功效成分确定、高效提取等方面仍需一定的技术门槛及时间、成本的投入。
以植物干细胞的培养为例。
图6-1.海茴香植物在显微镜下的细胞结构
图6-2.含海茴香干细胞的柔肤水在显微镜下的观察图像。通过显微镜我们可以看到，一粒粒的干细胞犹如果胶纤维素膜包裹着的生物微胶囊，在皮肤上使用时，机械剪切力导致膜破裂，多种新鲜保存的鲜活高活性功效分子在皮肤上释放，从而为皮肤带来各种益处。
植物细胞的培养条件十分复杂，植物干细胞的培养对于培养条件的标准更高、要求更严格。培养基的营养成分及配比、培养过程中的搅拌速度、温度、光源、稀释比例、培养时间等多种因素都影响着最终得到的产品及其质量。只有精准的培养条件以及严格的质量监控，最终才能得到粒粒可数、质量和活性上佳的干细胞，稍有偏差，得到的产品或者质量和活性低，或者根本不是干细胞。
除了培养工艺的技术含量非常高，干细胞的生产工艺周期也很长。每一个批次的干细胞产品的生产都从种子接种和幼苗培养开始，到愈伤组织的制备、在固体和液体培养基上的培养，再到低温干燥，最终得到100%干细胞纯粉末，整个周期超过40个月。
同时，与植物提取工艺相比，干细胞培养技术无需采割植物，亦可采用一些濒危或受保护原料（如滨海剌芹）而不影响物种多样性，更加绿色可持续。并且，最终得到的干细胞产品为未分化状态的细胞，保持了相对完整的细胞结构，浓缩了干细胞中全部的精华成分，包括水溶性成分和油溶性成分，几乎没有植物提取物可以做到这一点。
为了获得这种挖掘盐土植物增殖潜能的工艺，法国SEPPIC用了10年时间。
高效提取野生积雪草有效成分，同样需要工艺创新。
传统的提取技术可以得到纯度为81%（相对于混合物总重量）的羟基积雪草甙，但却无法分离出与羟基积雪草甙具有协同抗炎作用的异构体-特米诺苷，并且最终产品中还含有脂肪酸以及糖类等其他杂质。
通过对提纯工艺中使用的分离纯化树脂、色谱中的水-醇相和固定相等关键步骤进行优化，Serdex公司开发出的新的专利提供工艺，可使产品中羟基积雪草甙和特米诺苷混合物的纯度提升至95%以上（相对于混合物总重量），大大减少了产品中的杂质成分，并且抗炎舒缓的功效也得到了加强。
最后，天然产物强大的防御、修复和再生力量值得深挖，也面临着重重挑战，但无可否认，对天然功效成分的发现、研究、应用及深入挖掘必将成为未来产业发展的重心所在，期待市场打破对植物护肤成分的偏见，借助科技的力量得到更多纯度高、机理明确、活性成分清晰的天然来源护肤成分。
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