(3)当其95%可信区间横线不与森林图的无效线相交且落在无效线右侧时,表明试验组的效应量大于对照组;
(4)当其95%可信区间横线不与森林图的无效线相交且落在无效线左侧时,表明试验组的效应量小于对照组;
(5)对于临床研究而言,当试验组效应量大于对照组时,因研究事件性质不同而临床意义会截然相反;同样当试验组效应量小于对照组时其临床意义亦然。
第三节 两分类数据的meta分析
OR:oddsratio优势比
RR:risk ratio风险比
RD:risk difference 风险差异
两分类数据资料进行meta分析可选择OR、RR和RD[相当于队列研究中的归因危险度(attributable risk,AR)]等作为效应指标,再根据异质性检验结果选择不同的分析模型。
(1)若各研究间具有同质性,则采用固定效应模型;
(2)若各研究间具有异质性,则采用随机效应模型;
一、固定效应模型
对两分类变量资料而言,适应于固定效应模型的meta分析方法有Mantel-Haenszel法(简称M-H法)、Peto法、Fleiss法以及Inverse-variance法。除了Peto法外,其他三种方法是RevMan、Stata等软件进行meta分析时的常用方法。
1. M-H法
M-H法是分类变量固定效应模型常用的统计方法,可用于OR、RR和RD等效应指标的合并。该方法需要每个研究有完整的四格表。
2. Peto法
也称改良的M-H法,常用于以比数比OR为效应指标进行多个研究的合作,是固定效应模型的经典方法。对于无法获得完整四格表的文献研究,Peto法则弥足了这一不足。不过,Peto法在四格表很不平衡或各个纳入研究的OR值都远离1时会产生较大的偏性,故常用于基于OR值的研究。
3. Inverse-variance法
该方法可用于计量资料的均数差等效应指标的合并,也可用于分类资料的比数比(OR)、相对危险度(RR)和危险度差(RD)等效应指标的合并。用θ估计值表示ln(OR)、ln(RR)或RD等效应指标的总体估计值。
二、随机效应模型
Meta分析时,若异质性检验拒绝零假设,则应采用随机效应模型。与计量资料一样,对于分类资料,当异质性检验统计量Q<k-1,其与固定效应模型相似;当Q≥k-1,随机效应模型主要是对固定效应模型中的wi加以校正,即计算所谓的校正因子Γ2值。
本节介绍的异质性检验,统计量Q易受研究文献数量的影响。若研究文献多,合并方差小,则权重大,对Q值的贡献也大,这是容易得出假阳性(即拒绝H0,不同质)的结果;反之,如果研究文献较少,权重也较小,检验效能又往往太低,容易得出假阴性(即不拒绝H0,同质)的结果。从而,导致效应模型上的选择错误,特别是把理应采用随机效应模型的分析错误的选择了固定效应模型,其所得的结果会相差很远,甚至结论相反。为此,可通过对统计量Q进行自由度的校正,来降低研究文献的数量对异质性检验结果的影响。这就是目前也常用的另一种基于统计量Q的异质性判断方法,即I2统计量,
I2={[Q-(k-1)]/Q}X100% 当Q>k-1
I2=0 当Q≤k-1
其中,k表示纳入meta分析的研究个数。
一般地I2>56%时,提示各研究间存在较大的异质性;I2<31%时,则可认为各个研究是同质的。I2在31%-56%之间,往往无法排除其异质性的存在。
第四节 诊断试验的meta分析
诊断试验的meta分析与一般的随机对照试验的meta分析不同,选择的文献要有明确的诊断金标准,并可直接或间接获得诊断试验的真阳性(TP)、假阳性数(FP)、假阴性数(FN)、真阴性数(TN)等原始数据。
一、单一评价指标的meta分析
诊断试验的meta分析常用的效应指标有灵敏度(Sen)、特异度(Spe)、阳性似然比(LR+)、阴性似然比(LR-)、诊断比数比(DOR)及ROC曲线等。传统的诊断试验meta分析时将各独立研究的单一评价指标进行综合估计,得到相应的合并效应值及其95%CI。
应用条件:不同研究的结果具有同质性是计算灵敏度、特异性、阴性似然比和阳性似然比等单一指标合并效应量的前提条件。否则,因异质性会造成评价结果的不准确性。
二、SROC曲线法
Moses等提出了一种基于ROC曲线的所谓SROC曲线法,该方法不受异质性或阈值的影响,并综合了灵敏度和特异度的信息,可综合评价诊断试验的准确度。
SROC曲线,即综合受试者工作特征曲线,它是通过对真阳性率(true positive rate, TPR)与假阳性率(false positive rate, FPR)进行logit变换,将TPR与FPR间的非线性关系转化成一种线性关系,利用最小二乘法进行参数估计,建立SROC曲线回归方程,并获得综合评价诊断试验准确度的统计量。
SROC曲线分析法的基本步骤如下:
(1)计算各研究的TPR和FPR,对其进行logit变换。
(2)估计模型参数A及B。
(3)建立SROC曲线回归方程。
对于SROC曲线分析方法,用TPR*表示SROC曲线的诊断试验准确性,它与灵敏度和特异度有关,也可用于不同诊断试验间诊断准确性的比较。
TPR*=(1+e-A/2)-1
第五节 meta分析的偏倚考察
Meta分析中可能出现的偏倚:
(1)抽样偏倚:发表偏倚、查找偏倚、索引偏倚、引文偏倚和语种偏倚;
(2)选择偏倚:纳入标准偏倚和选择者偏倚;
(3)研究内偏倚:提取者偏倚、研究质量评分偏倚和报告偏倚;
(4)发表偏倚:指具有统计学意义的研究结果较无统计学意义或无效的结果被报告和发表的可能性更大,是meta分析中最常见的偏倚。
识别和控制发表偏倚的方法有:
1. 漏斗图法
基本思想:每个纳入研究的效应值的精度随研究的样本量的增加而增加,即样本量越小的研究,其变异越大。一般以效应值为横坐标,精度为纵坐标绘制散点图,若纳入研究无发表偏倚,则图形呈现倒置的漏斗形;若漏斗图不对称或不完整,则提示可能存在发表偏倚。
优点:简单易操作,只需要利用每个纳入研究的样本量和效应值就可以了。
缺点:此法只能对结果做定性判定,比较粗糙,适合于纳入的研究个数比较多的情况。
2. 线性回归法
针对漏斗图只能进行定性判断的特点。根据漏斗图的基本原理,可以用线性回归模型来检验漏斗图的对称性,称为线性回归法。
方法:
(1)先计算纳入分析的每个研究的标准正态离差(SND)和精度(precision),以精度为自变量,标准正态离差为应变量建立回归方程,即
SND=a+b*precision。
标准正态分布亦称为μ分布,μ被称为标准正态分布或标准正态离差(standard normaldeviate)
(2)精度是由样本量决定,样本量趋近0时,精度也接近0,SND也趋近0。因而小样本研究代表的散点在回归直线中接近原点。
(3)理论上,如果不是来自一个有偏倚的样本,那么散点的分布能形成一条通过原点的直线,回归直线的截距a=0,这也对应于对称的漏斗图。a的大小用以评价不对称性,a的绝对值越大,表示越可能有偏倚;斜率b表示效应值的大小。
(4)实际操作中,求出线性回归方程的截距,并对是否为0进行假设检验,进一步推断漏斗图是否对称,是否存在发表偏倚。
优点:简单易懂,容易计算;
缺点:Egger’s test 中自变量的标准误估计来自纳入研究的数据,存在抽样误差,因而回归方程的斜率和截距都为有偏估计,而且线性回归法不能解释漏斗图不对称的原因。
3. 漏斗图回归法:针对Egger的线性回归其标准差的估计存在抽样误差这一局限之处,提出了一种新方法,即漏斗图回归法。
原理:直接以效应值为应变量,样本量n为自变量直接建立回归方程。若不存在发表偏倚,那么回归直线的斜率应该为0,截距代表总体的效应值。如果得到的回归方程,经假设检验后斜率不为0,那么提示有可能存在发表偏倚。
4. 秩相关法(基于Kendall’s的秩相关检验法)
如果Z>1.96,P<0.05,提示可能存在发表偏倚;如果Z<1.96,P>0.05,提示不存在发表偏倚。
Begg的秩相关检验被认为是漏斗图的直接统计学模拟,但对该检验效能的模拟研究结果表明,检验效能的变异性大。
5. 剪补法(trim and fill method)
剪补法是一种非参数统计方法,用于估计缺失的研究个数,并对发表偏倚进行校正。
缺点:(1)剪补法是建立在漏斗图是严格对称的基础上,然而实际情况并非如此。漏斗图可能会受到各种情况的影响。
(2)用剪补法来探测发表偏倚,容易受极端值的影响。
(3)计算过程中不断进行中心化。
6. Richy法
X=∑i=k i=1 fi x (di-d-)
MF= fi x (di-d-)
前5种方法容易受到极端值影响,Richy法利用非参数方法求出所有MF的可信区间(一般是95%CI)。如果X的值在这个区间外,就认为存在发表偏倚。
缺点:该方法存在很多的局限;
优点:但是因为这个方法的提出,跳出了漏斗图这一基础限制,从另外一个角度来看待发表偏倚。
7. 失安全数法(fail-safe number method):也称为“抽屉文件”分析(file drawer analysis)。是一种敏感性分析方法。
基本思想:当meta分析得到有统计学意义的“阳性”结果时,为了避免该“阳性”结果是由于遗漏了一些没有统计学意义的“阴性”结果文献而产生的,可以估计这些可能被遗漏了的“阴性”结果的研究数量NR,即最少需要再增加多少“阴性”结果的研究才能使综合分析的结论逆转,由此来评价发表偏倚的程度。
(1)NR越大,表明存在这种因遗漏“阴性”结果而导致发表偏倚的程度越低,此时meta分析的结果也就越可靠。
(2)NR越小,则表明存在这因遗漏“阴性”结果而导致发表偏倚的程度越高,此时meta分析的结果也就越不可靠。
(3)一般,当NR<10时,meta分析得到的阳性结果应慎重对待。
从严格意义上讲,该方法不是一种识别发表偏倚的方法,而是一种能否确定发表偏倚可以忽略的方法,属于敏感性分析范畴。
优点:属于敏感性分析范畴。
缺点:当本身合并效应值无统计学意义时,则不能进行。
8. 量表评价法:Jadad量表较为常用。
如果各研究间异质性较大,则可在分析异质性的来源后,根据原因作出处理,包括:
(1)亚组分析:可以将各研究按设计方案、研究质量等分为几个亚组,分别合并及评价;
(2)敏感性分析:将所有研究纳入分析,得出结果。再将被认为是有异常的研究排除后重新分析,通过比较前后两次分析结果的差异来评价被排除的研究对综合结果的影响;
(3)采用随机效应模型等。
总之,在meta分析之前,应测量发表偏倚和评估其影响程度,如果发表偏倚较大,则需进一步收集相关资料信息,如与原文作者或者研究组联系,查阅有无阴性结果的研究,如果有,则尽量从中获得相关的资料。如果不能将发表偏倚减少到一定的水平,则只能放弃meta分析。
第七节 meta分析的具体实施
Meta分析常用的软件有Stata和ReviewManager,前者较好。尤其在做漏斗图方面以Stata为佳,还有敏感性分析和偏倚分析方面更佳。在Stata/SE软件中才有Meta分析(在User栏),无“/SE”的Stata软件不可。
Meta分析最重要的是文献搜索,一般要将pubmed,splinger,website,ovid,万方,NK等中外数据库均可用到,当中、英文重叠时取英文的,方式一般取[Title/Abstract],连接词“OR”较好,半年之内完成就(四个月搜索文献阅读,1周分析,余下的时间写作)可尝试不同的检索方式,队列及病例对照研究均要,队列研究的价值高。如果队列研究多,而病例对照只有1个,则舍去;反之亦然。在meta分析的文中必须有1个检索流程。GADAD评分共5分,低于3分不纳入研究。
联系客服