9月13日，2020年中华医学会肝病学分会学术年会暨青年委员会会议上，来自河北医科大学第三医院肝病科的南月敏教授以近年来国内外发表的几项大型研究内容为切入点，向我们分享了国内外HILI的发展趋势、影响因素、HILI临床表现及分型、鉴别诊断、HILI与DILI的异同、诊疗原则和预防等几个方面的重要内容。
01 引起HILI的因素有哪些？
根据亚太数据显示，DILI在普通人群中发生率1/100000~20/100000，而HILI在全部药源性肝损伤中的构成比为20%，占据第二位。美国的草药和膳食补充剂所致DILI也逐年提升，由2005年7%提升至2012年19%。
按照药物肝毒性分类，2020年版《中国药典》将83种具有潜在毒性的中草药进行了分级，其中低毒性药物占据31类，中毒性有42类，剧毒药物10类。在这83个品种中，病例报道最为常见的包括何首乌，大黄、补骨脂、雷公藤等。在中医体系中，出现HILI相关报道较多的则为骨伤科的活血化瘀剂（主要成分含朱砂、大黄）、安神剂（含何首乌、五味子、半夏、大黄）、解表剂（含朱砂、柴胡、薄荷）。这些药物多含有生物碱、糖苷类、萜类内酯、蒽醌类和重金属等活性成分，也是引起药物性肝损的最主要原因。根据南教授在大会的报道，现整理如下表：
表1 中草药肝毒性分类
除了药物本身的肝毒性外，中草药应用不规范、不合理联合应用导致部分成分过量以及特异质反应也是引起HILI的重要因素。此外，合并皮肤病和骨关节病的患者更容易出现HILI。
HILI相关因素
02 为什么会发生HILI？
中草药诱导肝损伤的主要机制有氧化应激途径、细胞凋亡途径和胆汁酸代谢途径。
· 氧化应激途径中药物活性成分被CYP450代谢，产生DHR/DHPAs，致ROS过量，代表药物有含有生物碱类成分的何首乌、半夏、吴茱萸等中药；
· 细胞凋亡途径中，DHR/DHPAs激活BCL-2家族引起细胞凋亡；
· 胆汁酸代谢途径中，GSH耗竭致其MMP-9灭活作用减弱，大量释放入细胞间质致其降解增加，阻碍胆汁酸流动，引起胆汁酸淤积。
03 发生HILI会有哪些表现？
中草药发生肝损伤潜伏期中位时间1~3个月，HILI的临床表现无特异性，可以引起目前已知的所有急性、亚急性和慢性肝损伤类型。
急性和亚急性HILI临床表现无特异性且临床表现差异较大，可仅仅表现为无症状的肝脏生化指标异常，部分肝细胞损伤型表现为乏力、食欲不振、厌油腻、恶心、呕吐等；混合型肝损伤的患者出现发热、皮疹、外周血嗜酸性粒细胞增多等变态反应，严重者可合并肾损伤等多器官损伤。
慢性HILI可表现为多种慢性肝病形式，包括肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（HSOS/VOD）、慢性肝炎、肝硬化、慢性肝内胆汁淤积、硬化性胆管炎等。
04 中药引起的肝损伤与西药引起的肝损伤有什么区别？
相较于西药，HILI在女性中的发病率高于男性（71% vs 51%），再激发阳性率及死亡率更高，且患者多以肝细胞损伤型为主。
《药物性肝损伤诊治指南》中RUCAM量表用于药物和肝损伤之间因果关系的评价。然而，与西药导致的DILI相比，中草药与肝损伤之间的因果关系判断更加复杂，如存在配伍禁忌、联合用药、中药制剂中添加化学药成分造成药物滥用等，HILI诊断难度更大。在此次大会上，南教授也给出了中药药源性肝损伤因果关系的评估方法和标准。
HILI因果关系的评估方法和标准
05 如何治疗HILI？
及时发现及停用可导致肝损伤药物是防止HILI进展的根本措施。对于呈进展性肝损伤且伴明显临床症状，应合理选择抗炎保肝药无对症支持治疗。针对免疫特异质/严重胆汁淤积患者，应用糖皮质激素可能为重要救治措施。发生ALF/SALF的患者，则应考虑肝移植。
表 特殊DILI的治疗
06 如何预防HILI？
在会议的最后，南教授提到了HILI的预防。她认为重视中草药的肝毒性，加强医务人员的培训及广大群众的宣教，提高对HILI的认识，同时应提高中医医师的中医辨证论治整体水平。
其次，对已有肝损伤报道的中草药应谨慎使用，严格限制剂量和疗程，特别是对长期服用中草药的既往有慢性肝病基础的患者应定期检测肝功能。
最后，对于既往出现HILI患者应避免再次使用与肝损中中草药有相同或相似化学成分的中草药。
南月敏教授
河北医科大学第三医院中西医结合肝病科主任
主任医师，教授，博士生导师，河北省高端人才，享受国务院特殊津贴专家
中华医学会肝病学分会候任主任委员
中国中西医结合医师协会肝病专家委员会副主任委员
中国民族医药学会肝病学/传染病学分会常务理事
河北省医学会第八届理事会理事
河北省医师协会肝病学分会主任委员
河北省中西医结合分会肝病专家委员会主任委员
河北省免疫学会感染免疫专家委员会主任委员
中华肝脏病杂志第六届编辑委员会副总编辑
Frontiers in Oncology 副主编
ACAMC/WJH等杂志编委
承担国家级及省部级课题27项及获河北省科技奖18项
发表SCI、中华系列/核心期刊论文170余篇，主编/参编著作13部
本文首发：医学界消化肝病频道
汇报专家：南月敏
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