他汀类药物的临床应用进展

    他汀类药物（statins）即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药，能有效地降低胆固醇水平，也已成为预防和治疗冠心病最有效的药物。近年来临床研究发现他汀类药物还能改善内皮细胞功能，抑制纤维蛋白的产生和血栓形成，改善非动脉硬化性心脏病的症状，有降低血压、抗炎、抗心律失常等作用。本文就近年来他汀类药物的临床应用进展简述如下。

    1.他汀类药物的降血脂作用

    他汀又名羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，由于HMG-CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶，HMG-CoA还原酶抑制剂通过对该酶的特异性竞争抑制，从而使内源性胆固醇合成减少，降低血清中LDL-C及总胆固醇的水平，增强细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体表达，加速血循环中LDL和极低密度脂蛋白（VLDL）残粒清除，是临床治疗高胆固醇血症和高低密度脂蛋白胆固醇血症的首选药物，是临床上疗效明确的调脂药。有研究显示，口服罗伐他汀5mg可使大多数高脂血症患者血浆中LDL-C水平减少42%～52%，三酰甘油降低16%，总胆固醇降低30%，载脂蛋白B2减少33%，HDL-C提高8%～13%。多个随机双盲和安慰剂对照的临床研究均证实，他汀类药物能显着降低高脂血症患者的病死率及其心血管事件的发生率。

    2.他汀类药物的抗高血压作用

    临床回顾性分析发现，高血压病患者中，使用他汀类药物患者的血压比不使用者控制的更好，且更易于使血压<140/90mmHg（1mmHg=0.133kPa）。大多数他汀类药物抗高血压作用的临床研究亦支持Statins的降压作用。Strazzullo等荟萃分析发现与安慰剂组及其他降脂药比较，他汀类药物可以明显降低高血压病患者的血压；当血压>130/80mmHg时他汀类药物可使收缩压平均降低4mmHg，使舒张压平均降低1.2mmHg，基线血压越高其降压作用越明显，并且与血脂变化无关。

    3.他汀类药物治疗肺高压的作用

    肺高压（pulmonary】hypertension，PH）是最严重而且具有潜在破坏力的慢性肺循环疾病，临床研究发现他汀类药物能有效减轻甚至逆转PH及肺血管重塑。Kao等应用辛伐他汀（20～80mg/d）对16例原发性或继发性PH患者进行治疗，结果显示患者6min步行距离明显增加，心输出量提高，右心室收缩压降低，同时没有出现肝功能损害、肌肉坏死或其他他汀类药物的不良事件，PH的进展得到控制。该研究显示他汀类药物可以在临床患者中逆转已经形成的PH。

    4.他汀类药物的抗心绞痛作用

    不稳定型心绞痛是临床发生急性冠状动脉综合征（ACS）的重要原因。临床研究发现对于不稳定型心绞痛治疗，在综合治疗基础上，加用辛伐他汀能明显改善患者的临床症状和心电图。江芸等对100例不稳定型心绞痛患者给予辛伐他汀治疗后发现治疗组显效45例（75.0%），有效12例（20.0%），无效3例（5.0%），总有效率95%;对照组显效20例（50%），有效7例（17.5%），无效13例（32.5%），总有效率67.5%。2组总有效率比较差异有统计学意义（P<0.05）。

    5.他汀类药物的抗心律失常作用

    目前有较多的临床试验和动物实验证实他汀类药物可以明显减少心房颤动（AF）的发生、复发和维持。Mitchell等研究发现，在713例需要用胺碘酮和索他洛尔或植入式心脏复律除颤器（ICD）治疗的室性心动过速与心室颤动的患者中，服用他汀类药物可以使室性心动过速和心室颤动的再发风险降低40%，总病死率下降36%，心源性死亡下降39%，提示他汀治疗的益处部分是由于其抗心律失常的作用。Hanna等观察25268例左室射血分数低于40%的患者，其中71.3%的患者有高脂血症，66.8%的患者服用了他汀类降脂药物，结果表明接受他汀类药物治疗的患者房颤发生率低于未接受降脂治疗的患者和无高脂血症的患者。经多变量分析显示：使用他汀类药物能明显降低左心室收缩功能障碍患者房颤的发生率，并且这种效应明显大于血管紧张素转换酶抑制剂和β受体阻滞剂，该研究还提示他汀类药物的抗心律失常作用独立于其降脂效应之外。

    6.他汀类药物的逆转心室重构作用

    他汀类药物抑制心肌细胞肥大是通过对心肌细胞外基质重构和心肌内皮素-1的水平的调节来实现的；减轻心肌间质纤维化，他汀类药物对心肌间质重构的影响表现为2方面：直接抑制I型、III型胶原合成及其mRNA的表达；通过调节基质金属蛋白酶（MMPs）与基质金属蛋白酶抑制因子（TIMPs）活性及其平衡来改善心肌间质的重构。

    7.他汀类药物的抗心力衰竭作用

    心力衰竭不仅有血流动力学紊乱，还存在着神经内分泌紊乱及多种细胞因子明显升高，如肿瘤坏死因子、CRP等。大量临床研究证实，他汀类药物可以降低CRP，并可减少基线CRP升高患者的未来冠状动脉事件。动物实验亦表明辛伐他汀干预可抑制慢性心力衰竭兔心脏扩张、室壁增厚、心肌细胞调亡，改善心肌重构。这可能与他汀类药物具有稳定粥样斑块，减少冠状动脉事件，调节交感神经功能和自主神经功能，包括降低心力衰竭时中枢交感神经冲动的传出，提高心力衰竭时动脉减压反射的敏感性有关。

    8.他汀类药物的改善血管内皮功能

    他汀类药物可以上调内皮细胞中eNOS的表达及其活性，从而增加内皮细胞中一氧化氮（NO）的合成；抑制内皮细胞中超氧阴离子的生成，减少NO的氧化灭活。他汀类药物如阿托伐他汀或辛伐他汀还具有降低内皮素前体和抑制内皮素合成作用，这种作用能被MVA逆转而不受胆固醇影响。

    9.他汀类药物降低血管紧张素转换酶（ACE）浓度和活性

    氟伐他汀能够显着降低高脂血症模型家兔组织主动脉ACE的浓度和活性，减少血管紧张素II（AngII）生成，调节AngII受体的表达。王伟华等对高血压病患者给予阿托伐他汀20mg/d口服，8周后与对照组相比发现，患者AngII水平、收缩压及舒张压有明显下降。Wassmann等研究证实，阿托伐他汀降低血压是通过下调主动脉血管紧张素I型受体（AT1-R）mRNA表达，这种作用是呈时间和浓度依赖性的。

    10.他汀类药物的抗血栓形成和抗血小板作用

    斑块破裂是否会引起急性缺血事件，在某种程度上取决于受损血管壁形成血栓的因素，而血小板聚集是动脉粥样硬化血栓形成的重要步骤。研究发现，他汀类药物可通过改变血小板膜胆固醇的含量来改变膜的流动性，从而减少血小板的聚集，通过其对血小板、凝血因子——血液流变学及纤溶的抑制作用影响血栓的形成；还能减少血小板血栓素的产生，改善血小板膜胆固醇的含量和细胞内钙的含量，抑制血栓形成；同时其还能使人血管平滑肌细胞和内皮细胞的纤溶酶原激活抑制剂-1表达减少，组织型纤溶酶原激活剂表达增多，从而使纤溶性增加，减少小血管内微血栓。

    11.他汀类药物改善胰岛素抵抗作用

    鲁跃华等对高脂血症患者给予氟伐他汀或辛伐他汀口服，发现二者均能明显降低血浆胰岛素浓度，明显增加胰岛素敏感性指数。提示氟伐他汀和辛伐他丁均能够增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗状态。有报道对高血压并高血脂患者给予普伐他汀15mg/d口服，治疗12个月后，发现患者空腹血浆胰岛素水平从治疗前89.0pmol/L下降到治疗后61.5pmol/L（P<0.05），表明他汀类药物能够改善胰岛素抵抗。

    12.他汀类药物的抗炎作用

    炎性细胞及炎性因子在PH的起病、进展中具有重要的作用。Lee等发现辛伐他汀可抑制支气管周围和肺血管周围的炎性细胞的渗出，并认为他汀类药物治疗PH的部分机制就在于抑制炎性反应。Nishimura等的实验表明，多种炎性因子如肿瘤坏死因子-α，均随着PH的进展进行性增加，而这些基因的表达都可被辛伐他汀所抑制，说明其能减轻肺血管的炎性损害。

    13.他汀类药物减少脓毒血症的发生率

    近年来研究发现，他汀类药物可以抑制炎性因子的释放，抑制炎性细胞的黏附，降低脓毒血症的发生率和病死率。Thomsen等观察他汀类药物与5353例细菌感染患者病死率的关系，认为他汀类药物对细菌感染后的短期病死率没有影响，但是却可以明显改善细菌感染后30～180d的病死率。虽然目前大多数的研究结果支持他汀类药物能改善脓毒血症的预后，但需要有大样本的前瞻性的随机对照研究结果来证实。

    14.他汀类药物的肾脏保护作用

    在许多肾病实验模型中也发现，他汀类药物可降低肾小球损害程度，从而达到保护肾功能的目的。其非依赖降脂的肾保护作用包括抗细菌增殖、抗炎性反应、免疫调节等。他汀类药物可直接作用于肾脏细胞，减轻肾小球硬化，延缓肾功能衰竭，尤其对糖尿病肾病具有较好的治疗作用。

    15.他汀类药物的抗骨质疏松作用

    该作用是他汀类药物与降脂作用无关的新的药理作用，美国动物实验研究发现，切除卵巢的老年雌性大鼠给予口服剂量的他汀类药物，用药35d后，骨小梁骨密度较原来增加39%～94%，较安慰剂组增加近2倍。张柳等所做实验也表明辛伐他汀对卵巢切除大鼠具有明显的促进骨形成，明显加快骨折愈合的作用。结果表明他汀类药物可促进骨的形成，增加骨密度，修复骨的显微结构，并使骨骼健壮，降低骨折危险。

    16.他汀类药物的抗肿瘤作用

    实验证明，他汀类药物对多种肿瘤细胞有抑制增殖，诱导分化或凋亡，抑制血管新生，降低侵袭转移等作用，是一类很有潜力的抗肿瘤药物。可抑制白血病细胞、间皮瘤细胞，胰腺癌细胞、结肠癌细胞等多种肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡。Poynter等对1953例临床确诊的结肠直肠癌患者及2015例对照者进行他汀类药物干预并随访5年，结果发现，服用他汀类药物组可明显降低结肠直肠癌发生的相对危险性（47%），并在一定程度上抑制了肿瘤的发展。

    17.他汀类药物的神经保护作用

    他汀类药物具有广泛的生物学效应，不仅可明显降低冠状动脉疾病患者的缺血性脑卒中发病率，而且有不依赖于其降脂效应的神经保护作用，并能减少痴呆的发生。其神经保护机制为：
    （1）稳定和抑制动脉粥样硬化斑块；
    （2）改善内皮功能及促进血管生长和新生血管形成；
    （3）减轻炎性反应和再灌注损伤；
    （4）影响淀粉样蛋白和载脂蛋白E的形成。
    实验研究表明，他汀类药物不仅可以预防脑缺血的发生，而且还能够缩小脑缺血动物模型的梗死灶体积，增强脑组织本身对缺血的耐受性，证明其具有神经保护作用。

    18.他汀类药物治疗阿尔茨海默病

    阿尔茨海默病（AD）是老年痴呆中最常见的一种类型，服用他汀类药物可能降低发病率、改善认知功能和延缓病程进展，给AD治疗带来新的希望。英国一项300万名服用他汀类药物的人群的回顾性调查显示，服用他汀类药物的人群AD发病率比对照组降低70%。

    19.他汀类药物的免疫抑制作用

    随着移植手术的开展，免疫抑制剂和降血脂药大量应用，发现他汀类药物具有一定的免疫抑制作用，能够降低移植排斥的发生率并且减缓排斥反应的强度。他汀类药物有可能成为治疗自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮的一种重要用药。研究发现，普伐他汀可减少心脏移植患者发生血液动力显着变化的排斥反应并增加患者存活率。Cosio等对1574例肾移植术后患者研究发现，服用他汀类药物生存率增加24%（P=0.02），此外，他汀类药物还可与环孢素联用预防肾移植排异反应。

    20.他汀类药物的不良反应

    他汀类药物的不良反应，少数患者可出现血清转氨酶持续升高，但停药后，通常可缓慢回落至用药前水平，而横纹肌溶解症是其最为严重的不良反应。

    他汀类药物的禁忌证：肝肾功能明显受损、急重症感染、低血压、大手术、外伤、胆汁淤积、严重代谢和内分泌疾患、电解质紊乱、癫痫、他汀类过敏或有肌病史者禁用。

    综上所述，虽然他汀类药物的临床应用还存在一些问题，但是随着实验技术的不断完善，临床应用经验的不断丰富，他汀类药物的临床应用及其机制必将会被人们所认识，相信随着研究的逐步深入，他汀类药物必将使患者获得更大的益处。