大肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，全世界每年大约有接近一百万新发病例，同时至少五十万患者死亡。大肠癌的治疗在过去20年中发展很快。20年前，5-Fu是唯一的治疗晚期大肠癌有效的药物，其中位生存期只有12个月左右。近10年来，草酸铂、伊立替康、卡培他滨等新的细胞毒药物相继问世，将中位生存期提高至20个月左右。近2 ~ 3年，随着西妥昔单抗和贝伐单抗等分子靶向治疗药物的问世，晚期大肠癌的治疗效果得到了进一步提高，中位生存期已超过24个月。那么大肠癌有哪些靶向治疗药物，它们的副作用如何呢？今天我们汇总一下。
1.贝伐单抗
贝伐单抗是人源化单克隆抗体。临床前研究表明，贝伐单抗可以诱导血管内皮细胞凋亡，还可以调节癌症患者的免疫系统，改善癌症患者的B、T淋巴细胞水平，提高树突状细胞的抗原呈递能力。
2004年在一项转移性结直肠癌III期临床试验中，813例患者随机分为两组，试验组接受“IFL（伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙）+贝伐单抗”治疗，对照组接受“IFL+安慰剂”治疗。结果显示，缓解率（RR）：45% vs 35%，P=0.004；无进展生存期（PFS）：10.6个月vs 6.2个月，P＜0.001；平均总生存（OS）：20.3个月vs15.6个月，P＜0.001，证实联合贝伐单抗治疗组显著地提高了治疗效果。由此，FDA在2004年批准贝伐单抗联合化疗药物在转移性结直肠癌临床一线治疗中应用，欧洲药品管理局也于2005年批准了贝伐单抗联合伊立替康在转移性结直肠癌一线治疗中的应用。
2010年2月由CFDA批准，贝伐单抗用于转移性结直肠癌的治疗。另有多项临床研究表明，该药对其它多种恶性肿瘤如非小细胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌等也有一定疗效。
不良反应：临床工作者对于贝伐单抗导致的出血、高血压、血栓栓塞、伤口愈合综合征、过敏反应等不良反应认识较充分，已常规按要求定期监测、及时处理，但对于蛋白尿临床重视不够，特别是在外科治疗的患者中，未做到按时监测，应加以注意。特别是如尿常规中发现尿蛋白阳性者应进行24h尿蛋白定量检查，以明确蛋白尿程度，及时按要求调整贝伐单抗的使用。
2.西妥昔单抗
西妥昔单抗是人鼠嵌合型单克隆抗体，结合EGFR胞外结构域的能力两倍于自然配体。临床前研究发现西妥昔单抗有多种抗肿瘤的机制：促进EGFR的内吞和降解；抑制肿瘤细胞周期进程；增加促凋亡蛋白Bax、caspase-3、caspase-8和caspase-9的表达；抑制促血管生成因子的生成等。
2004年开展的一项III期临床试验中，入组329例EGFR阳性、伊立替康治疗失败的患者，试验组给予“伊立替康+西妥昔单抗”的联合治疗，对照组只接受西妥昔单抗单药治疗。试验结果显示，联合治疗组RR显著升高（23% vs 11%），PFS显著延长（4.1个月 vs 1.5个月）。因此西妥昔单抗于2004年被批准用于单药或联合伊立替康治疗EGFR阳性、化疗失败的转移性结直肠癌患者。
另外2008年开展了一项评估西妥昔单抗临床二线治疗效果的III期临床试验，1298例既往氟尿嘧啶和奥沙利铂一线治疗的患者入组，一组接受“伊立替康+西妥昔单抗”，一组接受伊立替康的单药治疗。试验结果显示西妥昔单抗联合治疗组提高了入组患者的RR（16.4% vs 4.2%）和PFS（4个月vs 2.6个月），OS在两个治疗组没有差异。但是，西妥昔单抗提高了本组患者的生活质量，是第一个显示生物制剂联合化疗可以提高患者生活质量的临床研究。
不良反应：西妥昔单抗在大肠癌患者中耐受良好，最常见的副反应是痤疮样皮疹和痢疾，70% ~ 80%的患者会出现皮疹，严重的副反应很少见，仅约3%的患者会出现严重的过敏反应。
3.帕尼单抗
帕尼单抗是一种完全人源化单克隆抗体，与EGFR有更强的亲和力，可以阻断配体诱导的EGFR下游信号途径的激活。帕尼单抗通过促进细胞凋亡，抑制血管生长以及肿瘤侵袭和转移发挥抗肿瘤效应。
在一项III期临床试验中，既往标准治疗的463例转移性结直肠癌患者分为帕尼单抗治疗组和最佳支持治疗对照组，治疗组PFS显著延长（8周vs7.4周，HR=0.54），疾病进展率降低了46%。尽管OS并没有表现出差异性，但是考虑到76%的对照组患者在试验后期接受了帕尼单抗的治疗，说明帕尼单抗的抗肿瘤效果还是相当明显的。
2006年，帕尼单抗被FDA批准用于单药治疗EGFR阳性化疗失败的转移性结直肠癌患者。2007年，帕尼单抗被EMEA批准用于单药治疗相同类型KRAS野生型转移性结直肠癌患者。
不良反应：帕尼单抗是完全人源化单克隆抗体，过敏或是输液相关副反应轻微。
总体来说，相对于传统的细胞毒药物，靶向药物的不良反应较少，尤其是对骨髓的抑制较轻，大部分患者可耐受。目前贝伐单抗和西妥昔单抗的慈善援助项目正在进行中，各位医生可以推荐给需要帮助的患者，详情请点击网址查看：贝伐单抗：
http://www.4000828880.com/avastin。西妥昔单抗：
http://www.ecpapccf.org.cn。
参考文献：
1.Fan F , Wey JS , Mccarty MF , et al. Expression and function of vascular endothelial growth factor receptor –1 on human colorectal cancer cells [ J ] .Oncog ene , 2005 , 24 ( 16 ): 2647-2653.
2.Gordon MS , Margolin K , Talpaz M , et al. Phase I safety and pharmacokinetic study of recombinant human anti-vascular endothelial growth factor in patients with advanced cancer [ J ] . J Clin Oncol , 2001, 19 ( 3 ): 843-850.
3.Hurwitz H , Fehrenbacher L , Novotny W , et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer [J] . N Engl J Med, 2004 , 350 ( 23 ): 2335-2342.
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