RAS基因是人体肿瘤中常见的致癌基因，RAS基因家族与人类肿瘤相关的基因由K-ras、H-ras 和N-ras组成，其中，K-ras(v-Ki-ras2鼠Kirsten肉瘤病毒致癌基因同源物)突变率最高，为17-25%；同时K-ras基因也是所有肿瘤中突变频率最高的致癌基因，约为10-20%的肿瘤与K-ras的异常激活有关。K-ras正常时能控制细胞生长的路径；发生异常时，则导致细胞持续生长并阻止细胞凋亡，进而导致癌变的发生。
K-ras蛋白也是EGFR信号传导通路中下游的关键调节因子，K-ras基因发生突变后导致自身总是处于活化状态，因而不受EGFR上游信号影响，这种状态下使用EGFR靶向药物则治疗无效。K-ras基因致癌性突变的最常见的方式是N端第12、13和61密码子发生点突变，其中又以第12密码子突变最常见。
2004年FDA批准了西妥昔单抗用于晚期转移性结直肠癌治疗，然而进一步研究发现，K-ras基因的突变使结直肠癌患者对西妥昔单抗的治疗产生耐药性；此外，K-ras基因突变状态与非小细胞肺癌对吉非替尼、厄罗替尼等靶向治疗药物的原发性耐药有关，也是肺癌患者生存的预后指标之一。因此检测K-ras基因的突变可作为EGFR靶向治疗耐药性产生的重要预测指标，临床对K-ras基因测序有助于确定患者是否接受TKI治疗。
美国国家综合癌症网(NCCN)2011年版临床指南中明确指出： K-ras基因突变是EGFR酪氨酸激酶抑制剂疗效的预测指标，肿瘤患者在接受EGFR靶向药物治疗前必须进行K-ras基因突变检测。
K-ras体内作用机理示意图
如图，一项K-ras对人类癌症影响的研究结果显示：K-ras基因的突变(K-rasmutation positive)可产生严重的耐药性，预后差。
NRAS是RAS基因家族中的一员，与人类恶性肿瘤密切相关，长度大约为4.3kb，由670个腺嘌呤、477个胞嘧啶、543个鸟嘌呤、746个胸腺嘧啶组成。RAS基因改变主要为点突变和基因扩增，点突变位以第11、12、13、59、61密码子多见，其中KRAS以第12密码子突变最为常见，NRAS突变多发生在以第61密码子。这些密码子编码的氨基酸是Ras蛋白和GTP酶活化蛋白（GAP）的作用位点。突变导致Ras-GTP处于持续激活状态，引起细胞恶性增殖和转移。
KRAS基因的发现将转移性结直肠癌（mCRC）分为KRAS野生型（KRAS外显子2无突变）和突变型，其中前者约占60%。既往研究已证实，KRAS野生型患者能从化疗联合表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂如西妥昔单抗及帕尼单抗治疗中明确获益。随着基因诊断的发展及应用，2013年公布的FIRE-3、PEAK及PRIME研究进一步发现，排除了KRAS突变（KRAS外显子2突变）及“新”RAS突变（KRAS外显子3、4突变和NRAS外显子2、3、4突变）而更加严格定义的RAS野生型患者，化疗联合EGFR抑制剂能够进一步改善疗效，另外，与单纯化疗的对比试验也证实新RAS筛选能进一步挑选抗EGFR治疗的优势人群。
由此可见，患者基因型的进一步细分可带来OS的更显著延长，RAS基因状态对于临床EGFR抑制剂的选择具有重要指导意义。2013年11月，欧洲药品管理局（EMA）对西妥昔单抗适应证的描述进行了修订，明确其用于RAS野生型mCRC治疗，并建议在治疗前进行RAS突变状态检测。2014版NCCN结直肠癌临床指南明确指出：所有转移性结直肠癌患者都应检测肿瘤组织的KRAS和NRAS突变状态和基因分型。携带任何KRAS突变（外显子2或非外显子2）或NRAS突变（外显子2或非外显子2）的患者均不宜使用西妥昔单抗(Erbitux) 或帕尼单抗(Vectibix)。
如图，PRIME研究显示RAS野生型患者，帕尼联合 FOLFOX中位总生存时间延长 5.6个月
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