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乳腺癌新辅助治疗几个热点问题

2015.12.11

新辅助治疗是局部晚期乳腺癌的标准治疗方案。随着对新辅助治疗模式认识的加深,其应用已从局部晚期乳腺癌的降期治疗延伸至早期乳腺癌综合治疗的重要组成部分。同时,新辅助治疗可以作为认识肿瘤生物学行为、评估新兴治疗方案疗效的平台,极大地推动了乳腺癌科学研究的发展。


来源:“外科创新论坛”微信公众号

作者:王玮 吴佳毅


  目前,我国对于乳腺癌新辅助治疗的认识亦与全球观点一致。然而,由于我国地域辽阔,医疗、经济水平地区差异较大,具体实施存在较多问题,故本文结合乳腺癌新辅助治疗已有资料,探讨乳腺癌新辅助治疗的规范化实施。


  1.系统性治疗在新辅助治疗中的实施


  大型临床数据回顾性分析显示,相同的系统治疗方案,术前或术后应用可获得相似的生存获益。各版本临床指南均推荐新辅助治疗方案原则上与辅助治疗相同。


  人类表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌 化疗联合靶向治疗是HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准方案,靶向治疗可以在单用化疗的基础上使病理完全缓解(pCR)率进一步提高近1倍。N0AH临床试验结果显示,在化疗基础上加用曲妥珠单抗可以显著提高病人的pCR率,并且可以转化为远期生存获益。这一结果改变了靶向治疗药物仅用于术后辅助治疗的传统,开创了新辅助靶向治疗的模式。


  N9831辅助治疗临床试验的结果表明,在AC-T化疗方案的基础上,曲妥珠单抗与化疗联合使用优于序贯使用。在新辅助治疗中,以往的研究常全程化疗(蒽环类+紫杉类药物)联合曲妥珠单抗,然而ACOSOG Z1041临床试验显示,全程化疗(蒽环类+紫杉类药物)联合曲妥珠单抗较曲妥珠单抗仅与紫杉类药物联用并不能进一步提高pCR率,且目前仍缺乏联合使用蒽环类药物与曲妥珠单抗心脏毒性的远期随访数据。因此,乳腺癌新辅助治疗中曲妥珠单抗一般与紫杉类药物联用。


  新辅助化疗联合曲妥珠单抗后,pCR率及临床反应率均有明显提高,但仍有50%~70%的病人经过治疗后不能达到pCR,1%~2%的病人出现进展。其他抗HER2靶向药物如帕妥珠单抗、拉帕替尼的出现,推动了双重抗HER2靶向治疗在新辅助治疗中的进展。


  帕妥珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体,主要作用于HER2受体蛋白胞外结构域Ⅱ区。NeoSphere临床试验中,多西他赛联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶向治疗较多西他赛+单靶向治疗组pCR率有显著提高。这一结果奠定了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶向治疗模式在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的地位。随着另一项新辅助治疗研究TRYPHAENA试验结果的公布以及晚期乳腺癌中CLEOPATRA试验的验证,化疗联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗已成为美国国家癌症综合网络(NCCN)指南中HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准方案之一。2015年St.Gallen乳腺癌大会专家投票中,对于HER2阳性的乳腺癌新辅助治疗,多数专家推荐紫杉类联合曲妥珠+帕妥珠单抗的双靶向治疗模式。


  拉帕替尼是一种小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂。NeoALTTO临床试验发现拉帕替尼+曲妥珠单抗+紫杉醇新辅助治疗后pCR率达51.3%,明显高于曲妥珠单抗+紫杉醇组。然而在辅助治疗ALLTO试验中,加用拉帕替尼并未明显改善病人的无病存活率(DFS)和总存活率(OS),且毒副反应明显增加。因此,拉帕替尼在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的应用还有待进一步研究。


  三阴性乳腺癌 目前三阴性乳腺癌新辅助治疗的标准方案仍是蒽环类药物联合紫杉类药物。由于对内分泌治疗和靶向治疗均不敏感,三阴性乳腺癌相关研究主要集中于化疗药物的选择,其中铂类药物是近年研究的重点。CALGB40603临床试验研究了三阴性乳腺癌病人新辅助治疗中在标准的蒽环-紫杉类化疗方案基础上加用卡铂对疗效的影响,结果表明加用卡铂可以使乳腺和腋窝淋巴结的pCR率从41%提高到54%。GeparSixto临床试验亚组分析中加用卡铂组pCR率也有明显提高,研究进一步对BRCA基因突变及乳腺癌家族史情况进行分析,发现两者均可以提示铂类药物的疗效,尤其对同时具有BRCA基因突变及乳腺癌家族史的病人,加用铂类药物后pCR率高达81.8%。目前仍无铂类药物应用于三阴性乳腺癌的远期生存结果报道,但鉴于铂类药物在三阴性乳腺癌新辅助治疗中的广泛研究,尤其在 BRCA突变或家族性乳腺癌病人中的优异疗效,临床实践中部分三阴性乳腺癌病人可以考虑接受含有铂类药物的新辅助治疗方案。


  HER2阴性乳腺癌 对于HER2阴性乳腺癌,新辅助临床试验主要探索了在标准化疗方案上加用其他化疗药物或其他靶向药物的作用。GeparQuattro和NSABP B-40临床试验分别评估了在标准化疗方案基础上加用卡培他滨或吉西他滨的疗效,结果表明加用这两种化疗药物不能提高肿瘤的pCR率。


  NASBP B-40、GeparQuinto和CALGB 40603临床试验显示,部分病人在化疗基础上加用贝伐单抗可以提高乳腺pCR率,但腋窝pCR率是否提高仍存在争议。在辅助治疗临床试验中(BEATRICE、ECOG 5103),加用贝伐单抗并不能改善病人的预后。鉴于贝伐单抗对病人远期预后的不确定及其伴随的相关不良反应,目前在新辅助治疗中使用贝伐单抗的依据尚不充分。


  2.新辅助治疗后的外科治疗策略


  新辅助治疗与乳房切除术 新辅助治疗最常见的获益是保乳手术率的提高。目前并无随机对照临床试验直接比较新辅助治疗后保乳手术与乳房切除术的疗效。来自MD. Anderson肿瘤中心的回顾性分析显示,cN2-3、淋巴管浸润、残留肿瘤多灶性和残留肿瘤>2 cm是局部区域复发的独立影响因素。对于有3——4个不良预后因素的病人,接受保乳手术的局部区域复发率明显高于接受乳房切除手术的病人。因此,临床病理学特征的充分评估对新辅助治疗后手术方式的选择十分重要,新辅助治疗后残留肿瘤负荷较大的病人更应考虑行乳房切除术。


  浸润性小叶癌是一种特殊的乳腺癌。与浸润 性导管癌相比,浸润性小叶癌在新辅助化疗中的临床完全缓解率和pCR率较低。浸润性小叶癌 通常表现为多灶性,累及广泛腺体,且部分病灶在临床体检或乳腺X线检查中并无明显阳性结果。因此,对于新辅助治疗前病变广泛的浸润性小叶癌,新辅助治疗后不推荐行保乳手术。


  新辅助治疗与腋窝处理 新辅助治疗可以使部分病人腋窝淋巴结转阴,尤其在HER2阳性乳腺癌中。Meta分析显示在未接受过新辅助治疗的早期乳腺癌病人中,前哨淋巴结活检(SLNB)的操作成功率高达96%,假阴性率为7.3%。新辅助化疗后SLNB操作的成功率为90%~94%,假阴性率为7%~12%,与未接受新辅助治疗病人相似,提示新辅助化疗后SLNB仍是一种可行的腋窝手术方式,尤其在初始临床淋巴结阴性的病人中(成功率为94%,假阴性率为7%)。


  SENTINA研究及ACOSOG Z1071研究显示在初始淋巴结阳性、经新辅助治疗后临床淋巴结转阴的病人中,SLNB的假阴性率分别为14.2%及12.6%,在这部分病人中SLNB的具体实施方案仍值得关注。SENTINA临床研究的亚组分析显示,同时应用双示踪较单示踪可以使假阴性率从16%降低到8.6%,且SLNB淋巴结检出个数>1枚的病人较仅1枚的病人假阴性率明显降低;ACOSOG Z1071临床试验中,使用双示踪剂及淋巴结检出个数>3枚者也有较低的假阴性率。因此,新辅助治疗后SLNB—般采用双示踪剂,且推荐检出多枚前哨淋巴结。


  3.新辅助治疗后的放射治疗决策


  放射治疗作为乳腺癌综合治疗中重要的局部区域治疗手段,术前及术后的病理评估均是放疗指征的重要参考。局部晚期乳腺癌病人新辅助治疗后一般需接受放疗;对于部分早期乳腺癌病人,新辅助治疗改变了肿瘤的病情程度,术后放疗的价值有待重新评估。


  对于原发T3N0,新辅助治疗后接受全乳切除的病人是否需要放疗,目前并无随机对照临床试验证据支持。NSABP B-18和B-27临床试验的联合分析显示,新辅助治疗+全乳切除术后未行放疗的病人,10年累积局部区域复发率为12.3%,肿瘤大小(>5 cm vs.≤5 cm)是局部区域复发的预测因素之一。另一项关于原发T3N0肿瘤的新辅助研究中,术后放疗可以显著降低全乳切除病人的5年局部区域复发。因此,对原发肿瘤T3N0的病人,新辅助治疗后即使接受全乳切除术,仍应考虑放疗。


  对于原发T1-2N1病人,新辅助治疗中区域淋巴结的反应性也可提示放疗的作用。NSABP B-27和B-18临床试验的联合分析中,无论手术方式为保乳手术还是全乳切除手术,新辅助治疗后淋巴结转阴的病人区域复发风险较低(<10%)。文献也显示,新辅助治疗后淋巴结阴性的病人,是否接受放疗对区域复发和远期预后并无明显影响。目前正在进行中的NSABP B-51/RTOG 1304临床试验探究新辅助治疗前N1的病人治疗转阴后区域淋巴结照射的价值,其结果将能更好地评估这部分病人从放疗中的获益。因此,并非所有新辅助治疗后淋巴结转阴的病人均需要接受放疗,放疗的获益人群及豁免人群有待进一步的临床研究揭示。


  4.多学科综合治疗是达到规范化治疗的途径


  乳腺癌新辅助治疗发展至今已涵盖了肿瘤外科、肿瘤内科、影像诊断科、超声诊断科、病理科及放疗科等多学科内容,单一学科已不能满足其诊疗需要。MDT模式整合了多学科的诊疗理念与技术优势,遵循循证医学证据,兼顾规范化治疗与个体化治疗,可以较好的解决乳腺癌新辅助跨学科治疗的问题。


  已有数据表明,MDT模式在乳腺癌诊疗过程中起到非常重要的作用。在国外大型医院和肿瘤治疗中心,MDT已成为乳腺癌及其他肿瘤的重要治疗模式。目前,我国MDT诊疗模式仍处于起步阶段,随着医学的发展,整合多学科资源的MDT治疗模式能为病人提供更规范化、个体化的治疗,应得到进一步的推广。


  5.结语


  新辅助治疗可以减轻肿瘤负荷,增加手术方式选择,并为发现和验证疗效预测指标,验证药物疗效及辅助治疗方案选择提供可靠的依据。乳腺癌临床研究的深人、多学科综合治疗的开展及个体化、规范化治疗的普及,最终将为病人带来福音。


  参考文献(略)


  (来源:全文发表于《中国实用外科杂志》,2015,35(07): 709-713.作者单位:上海瑞金医院)

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