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大家好，我今天想跟大家分享的题目是肠道-免疫-大脑。现代社会情绪问题经常会困扰大家，我曾经遇上朋友以及家人，出现抑郁症，甚至有人出现了自杀倾向，激发了要把功能医学对情绪的调理做一个系列，因为与情绪相关的生理失衡的内容多，机制复杂，所以我会分成多节课程跟大家逐一模块的进行分享。
今天分享的题目是肠道-免疫-大脑。首先复习功能医学的原理：功能医学是思维模式的转化，基本原理“两个核心”+“五个引起疾病的环境因素”+“七个生理失衡”（见图1），我们在既往微信中进行了分享《树岩医生谈功能医学——功能医学临床思维模式》，简单讲“两个核心”也就是指机体维持正常生理功能该有的要有，不该有的要没有。该有的：平衡的营养，良好的睡眠，充足的阳光……往往是现代社会所缺乏的，而那些不该有的引起健康的潜在因素，比如：环境毒素、过敏原、有害微生物，还有不良的饮食、过度的压力等作用在相关基因，导致生理失衡，最终会引起生理失衡，会表现在情绪等方面的问题。
图1功能医学基本思维模式
情绪、睡眠、心理、精神等机体表现的问题与前置因素触发因素、媒介因素等共同作用，引起内因（七大生理功能）失衡（见图2），长期生理失衡累积，最终导致出现病理状态，很多人表现出焦虑或抑郁情绪，最终导致焦虑症、抑郁症，甚至于出现精神分裂。
图2 影响情绪的功能医学相关因素
前置因素即与遗传相关引起情绪问题非常多见，无论是孩子或是中年人出现情绪问题，当询问家族中是否有类似的病人时，一般都会发现有相似的情绪不稳定的成员，特别是女性情绪问题多见，女性的身心健康对整个家庭影响都是正向的。有些人希望功能医学调整，不改变生活方式，只给营养素干预就可以解决，这是不可行的。前置因素也就是易感基因，通过触发因素最终导致生理失衡，功能医学的思维模式是将生理失衡还原到正常的平衡状态。但是，如果没有祛除触发因素，最终前置因素和触发因素一起还会导致各种症状和生理失衡的加重，不能得到根本的解决。所以，生活方式必须改变，触发因素必须要祛除。这也是我们经常讲的生活方式干预是重中之重！
关于功能医学与情绪睡眠等相关内容，之前在功能医学医生网上已经做了一些文章的分享，见往期微信：《睡眠障碍的功能医学矩阵分析及干预》、《功能医学矩阵模式中的重要一环——睡眠》、《失眠的功能医学矩阵分析及干预（上）——生理失衡及影响》、《功能医学矩阵分析及干预（下）——案例分析》，我今天主要分析同化作用与防御修复和情绪之间的关系，也就是消化系统-炎症防御修护系统。消化和炎症是分不开的，共同影响情绪，我们从几个角度来进行探讨（见图3）。
图3 影响情绪的功能医学矩阵分析
免疫和大脑之间是相互作用的，消化系统作为我们的第二大脑，它分泌多种神经递质和激素作用在大脑。肠道也是最大的免疫系统，肠道-炎症-大脑之间也是在不断的进行着信息的交换，他们三者之间相互作用，最终会影响大脑出现情绪和心理的变化。
2018年2月的一篇文章中（见视频课件），对于肠道、免疫和大脑神经递质的研究，提到乳糜泻是消化系统疾病，无论是否吃了麸质，乳糜泻患者的脑源性神经营养因子（BDNF）浓度高于健康对照组，可能由于肠道炎症慢性应激，导致机体出现潜在的保护作用，维护神经系统的健康状态，所以消化-免疫-中枢神经系统之间进行复杂的信息交换和相互作用。
2017年的研究报道：肠道的微生物和脑轴可能为预防和治疗神经精神疾病提供新的靶点，但是还需要对益生菌和益生元的临床应用再进行更加深入细致的研究。
2018年的另一篇文献指出（见视频），肠神经系统和中枢神经系统之间进行着双向作用，近期有临床实验表明了肠道的微生物在肠道-大脑之间起着非常重要的作用，肠道微生物的改变可能与各种神经症状包括压力、自闭症、抑郁症、帕金森、阿尔兹海默症等疾病都有相互的关系，微生物可能跟一些神经系统的退行性病变，以及神经系统症状相互之间是有交叉作用的。
图4 肠道-免疫-大脑相互作用
压力作用于大脑，会让交感神经下丘脑-垂体-肾上腺的活性增加，压力增大，心率加快，血压升高，交感神经系统兴奋。如果长期的下丘脑-垂体-肾上腺的交感神经活性增加，机体的免疫功能受到抑制，胃炎、肠炎的发病率增加，对消化系统造成影响，消化系统产生炎症，吸收功能下降会导致色氨酸吸收下降（色氨酸在体内转换成血清素）；以及其他跟神经递质代谢相关的营养物质的吸收也会下降，这样就会导致出现抑郁或焦虑等情绪产生。所以压力作用于胃肠最终可导致情绪的变化。（见图5）
图5压力对肠道的影响
反之，压力应激和不健康的饮食直接作用在胃肠道，消化功能都是慢的，胃酸分泌不足，消化功能紊乱，胃肠蠕动也缓慢，可能导致肠漏症，致使炎症水平的升高，最终抑制大脑血清素的分泌。大脑的血清素又被称作“快乐荷尔蒙”，它对睡眠、情绪都会有影响，一旦血清素下降，又会让下丘脑-垂体-肾上腺的活性增加，这又加重了应激，所以消化系统-免疫炎症-大脑之间是循环相互作用的。情绪干预，首先从消化系统着手，还原正常的消化系统生理功能。
另外，体内糖基化的终产物、压力等不健康因素作用于肠道引发炎症，作用于大脑，干扰情绪。炎症对于各个系统都有影响，比如皮肤的湿疹、银屑病、痤疮；肺脏、肾脏的疾病，结节、狼疮；关节炎、类风湿等都跟炎症有关系；人体组织如果不断的受到炎症刺激，可能会使细胞变性，最终导致肿瘤；炎症作用在胃肠道，加重了消化系统生理失衡，所以大脑-免疫-消化系统之间相互作用，会导致恶性循环。
中枢神经系统与肠道菌群以及外周免疫之间关系进行了大量的基础研究，已经找到了很多作用的靶点（见图6）。2017年发表的文章指出，微生物作用在免疫细胞，刺激Th17 、cd4等细胞免疫，同时刺激B细胞引发体液免疫，不同的肠道菌群作用在不同的靶点（见视频），而这些不同的免疫靶点对神经精神系统具有不同的影响。基础研究已经提供了大量的佐证，来证实消化系统的健康与免疫、中枢神经系统的健康之间是相互作用的。
图6肠道微生物对免疫和神经系统的影响
肠道和免疫之间的相互关系，肠道菌群失衡和小肠渗透力增加使肠漏症发生，人体里的免疫细胞75%都是在消化系统产生的，消化系统不仅仅是吸收食物和排除粪便的脏器，它同时也是最大的免疫系统和内分泌系统，它分泌很多的神经递质跟其他脏器进行着信息交换。肠道最主要的免疫在小肠上皮内的淋巴细胞（IEL）积累，小肠上皮将肠腔与血管分开，小肠上皮细胞的淋巴细胞很少，在炎症状态下，免疫系统就出现失衡，小肠上皮淋巴细胞增生，肠道内大分子蛋白等进入机体，会刺激我们的抗原提呈，启动免疫。
肠道的上皮细胞具有生理的屏障功能，是人体最大的粘膜表面，肠粘膜表面积相当于一个网球场，有很多的微绒毛，它是外部世界与机体之间的一个接口，进行信息交换。小肠上皮通过主动吸收把有营养的物质吸收到体内，同时又把大分子蛋白、肠道的细菌、毒素等阻挡在肠腔，具有保护性屏障功能。
在肠道上皮的表面有一层“衬里层”，是由糖蛋白和粘蛋白所构成，用于保护肠道上皮细胞，“衬里层“影响因素：
▷ 为肠道上皮细胞提供保护层
▷ 益生菌上调“衬里层“粘蛋白的产生，增加保护功能
▷ 受到压力、药物、饮食、环境化学制剂、肠道菌群平衡遗，以及传倾向的影响
肠道微生物群影响免疫。大量文献报道微生物-免疫-神经系统相互影响，循证医学的依据很多。
肠道微生物作用：
▷ 调节免疫：过敏/不耐受
▷ 控制病原体：有益菌群占优势就会对有害菌产生抑制作用
▷ 参与营养素吸收：如维生素等吸收与肠道菌群有关
▷ 参与代谢
▷ 调解荷尔蒙调节：如：体内的雌激素在肝脏进行代谢，以结合形式通过胆汁排到肠道，如果肠道有害菌超标，雌激素的结合状态被细菌代谢产物分解，已经排出的雌激素会被肠粘膜重新吸收到体内，肝肠再循环增加。
▷ 调节神经内分泌
……
肠道微生物对消化系统本身的影响：
▷ 益生菌有助于机体合成短链脂肪酸丁酸可保护胃肠道内膜
▷ 丁酸盐保护肠道细胞免于异常生长，并且可以预防结肠癌
▷ 有害微生物促进肠壁酵母/细菌/寄生虫的恶化
……
因此，微生物菌群是肠道健康的重要环节，平衡消化系统菌群是功能医学干预的初始步骤。
肠道免疫
▷ 上皮层是肠腔和血流之间的屏障
▷ 细胞通过紧密连接蛋白（occludin和zonulin）连接
▷ 上皮细胞中正常水平的淋巴细胞有助于维持紧密连接
▷ 过多的淋巴细胞损害紧密连接
▷ 淋巴细胞：微绒毛中的活性低；如果升高，提示：麦胶蛋白不耐受、乳糜泻，和/或食物不耐受
▷ 过敏原：引发肠道T细胞反应；如果有益菌被耗尽，这种反应就会加剧
▷ TH2激活可发生自身免疫性疾病
肠道细胞通过紧密连接蛋白（occludin和zonulin）连接，上皮细胞中正常水平的淋巴细胞有助于维持紧密连接，如果淋巴细胞增生，会破坏紧密连接。正常状态下，肠粘膜的微绒毛中淋巴细胞的活性相对较低；如果淋巴细胞增多，提示可能存在麦胶蛋白不耐受、乳糜泻和/或食物不耐受等情况。此外，过敏原可以引发肠道T细胞反应；如果益生菌被大量消耗，这种反应就会加剧，发生自身免疫性疾病。（见图7）
图7 肠道免疫及肠漏症形成机制
影响肠上皮细胞的内源性炎性介质：
▷ 组胺
▷ 白三烯
▷ TNFα
▷ 白介素4
▷ 血清素
▷ 肥大细胞蛋白酶
▷ 血小板活化因子
影响肠道菌群的因素：
▷ 抗生素
▷ 辐射/化学
▷ 皮质类固醇
▷ 非甾体抗炎药的
▷ 糖摄入量
▷ 饮用水中的杀菌化学物质
▷ 食品中的农药
▷ 酒精
▷ 重金属
▷ 幽门螺杆菌
▷ 胃肠pH值
▷ 肠道运输时间
▷ 过敏
炎性介质和影响肠道微生物环境因素均可以导致肠道功能的紊乱，启动肠道-免疫-大脑生理失衡的发生。
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