作者：薛鸿林 副主任药师，肿瘤专科临床药师
审核：陈锦珊 主任药师
单位：第909医院/厦门大学附属东南医院药剂科
17.抗肿瘤药物治疗期间出现手足综合征
怎么办?
许多抗肿瘤药物，如卡培他滨、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、脂质体多柔比星、阿帕替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奈拉替尼、瑞戈非尼和拉帕替尼等，使用后会出现手足麻木、刺痛、脱皮、破溃等不良反应，称为手足综合征。具体机制目前仍然不清，可能包括：①环氧合酶介导的炎性反应；②局部皮肤毛细血管微损伤；③抗肿瘤药物被手部及足部的外分泌腺（汗腺）排泄清除，导致药物在小汗腺导管中蓄积，产生有毒自由基，出现相关的氧化损伤。
抗肿瘤药物诱导的手足综合征，通常发生在应用化疗药物后2～21天，个别在用药10个月后，出现手掌和足底感觉迟钝和刺痛，表现为手套、袜套感，几天之内，相继出现红斑、隆突，甚至出现脱皮和溃疡等。遇冷时手指、脚趾刺痛难忍，站立时如脚踩在棉花上，难以维持躯体平衡，导致患者不能正常行走，易跌倒、甚至骨折；部分患者局部皮肤出现肿胀、脱屑、红斑、水疱，局部溃疡；指甲变色，甲缝流水、流脓、指甲脱落等。严重时会出现大疱性病变，进而影响到日常活动。
目前根据手足综合征的严重程度分为：1 级，即轻度感觉异常，腱反射减退；2 级，即轻、中度感觉迟钝，中度感觉异常；3 级，即重度感觉异常伴功能障碍。
抗肿瘤药物治疗期间，如果出现手足综合征，应在医生的指导下，根据严重程度采取相应的措施：
调整药物剂量，对于轻中度反应，可通过降低药物剂量、延长用药周期来调节，对于重度反应则需要停药。
加用对症治疗药物，如口服大剂量维生素B6、维生素 E、糖皮质激素、塞来昔布，含当归、黄芪和白芍等成分的口服中药，含红花、川芎以及鸡血藤等成分的外用中药，外用尿素霜等。
减少手足部摩擦创伤，避免汗液分泌，抑制炎症反应。
注意用温水洗脸、洗手，不要触摸金属等一切凉东西，戴手套、穿宽松鞋袜，避免手足受到过大压力或者摩擦力，防止跌倒、烫伤等。
【参考文献】
[1] 彭雪，杨文博，张寒等. 抗肿瘤药物诱导的手足综合征的诊疗进展[J]. 现代肿瘤医学，2019，27（8）：1461-1464.
[2] 黄玉，王绍霞. 恶性肿瘤化疗所致手足综合征国内外研究进展[J]. 中医临床研究，2018，10（3）：86-89.
[3] 黎鹏，王炳胜，李永民等. 抗肿瘤药物引起的手足综合征诊治进展[J]. 实用肿瘤杂志，2016，31（5）：473-477.
18.抗肿瘤药物治疗期间出现皮疹怎么办?
抗肿瘤药物，特别是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类（如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和阿法替尼等），易引起皮疹，主要是影响表皮来源的组织，影响包括角质形成细胞的生长、迁移和趋化因子的表达，导致炎症细胞的聚集和皮肤损伤。
抗肿瘤药物引起的皮疹，临床主要表现为痤疮样皮疹，伴有炎症性丘疹和脓疱，通常伴有浆液性和/或出血性结痂。前7天表现为感觉障碍，红斑和水肿；7～14天出现丘疹；约1个月后发生结痂。另外，还可表现为麻疹样药疹、剥脱性皮炎、多形红斑型药疹、大疱性表皮松解坏死型药疹。
抗肿瘤药物治疗期间，如果出现皮疹，应在医生的指导下，根据皮疹的类型及严重程度采取相应的措施：
按需要局部应用2%克林霉素和1%氢化可的松或1%甲硝唑。
使用局部钙调神经磷酸酶抑制剂（如他克莫司软膏），口服半合成四环素（如多西环素或米诺环素）。
调整抗肿瘤药物剂量或者中断抗肿瘤药物的治疗。
注意保持皮肤湿润，避免阳光暴晒、洗热水澡和使用干燥皮肤的产品。
【参考文献】
[1] 李倩. 靶向治疗所致皮疹研究进展[J]. 世界最新医学信息文摘，2019，19（61）：113-114.
[2] 杨淼淼，赵慧华. 恶性肿瘤患者化疗相关性皮疹护理研究进展[J]. 齐鲁护理杂志，2017,23（1）:64-66.
19.抗肿瘤药物治疗期间出现脱发怎么办?
化疗药物、靶向治疗药物、免疫检查点抑制剂、内分泌治疗药物等都可能导致脱发。
化疗药物作用于生长期毛囊，引起鳞茎基质细胞有丝分裂活动突然停止，导致已角化发干的近端部分减弱、变窄，发管破裂，引起脱发；化疗药物还可导致毛球体积减小，毛囊快速凋亡，从而导致脱发。此外，可能与多个信号分子参与毛发周期的调控相关，以及化疗及内分泌治疗后体内激素水平改变等有关。靶向治疗药物导致患者发生继发头皮细菌感染而脱发。免疫检查点抑制剂可引起毛囊抗原的炎症反应激活，毛囊环境中免疫耐受的不平衡导致脱发。
抗肿瘤药物治疗期间，如果出现脱发，应在医生的指导下，采取相应的措施：
物理干预，如使用头皮止血带、头皮冷却疗法等。
使用新型脂质体化疗药物、苯妥英钠、细胞因子、细胞周期调节剂、细胞凋亡抑制剂等，或者局部使用米诺地尔、比马前列素和骨化三醇等药物进行治疗。
【参考文献】
[1] 杨慧，陆颖，黄海欣. 肿瘤患者化疗药物所致脱发的防治研究进展[J]. 肿瘤预防与治疗，2020，33（2）:196-202.
20.抗肿瘤药物治疗期间出现发热怎么办?
抗肿瘤药物可能会引发发热，其本质是药物过敏反应，由白介素-1通过增加前列腺素、一磷酸腺苷和神经单胺来刺激下丘脑神经细胞，而启动体温调节活动所致。药物引起发热主要机制包括影响人体正常散热、改变体温调节中枢的作用、激发细胞或体液免疫应答、外源性致热源和直接的组织损伤。
常见的化疗药物巯嘌呤、博来霉素、顺铂、阿糖胞苷、柔红霉素、干扰素、Ｌ-天冬酰胺、长春新碱等引起的药物热，通常发生在用药数分钟或数小时，表现为高热，体温 39℃ 以上，伴畏寒及寒战，有些患者伴有皮疹，但患者一般没有明显的不适症状，与热度不成比例，一般在停药后体温恢复，再次使用相关药物发热会再次出现。
抗肿瘤药物治疗期间，如果明确是由药物引起的发热，可采取相应的治疗措施：
立即停用相关药物。
对症物理降温、退热药物处理。
严重者可给予糖皮质激素治疗。
【参考文献】
[1]杨富涛，王俊刚，李伟. hs⁃CRP、WBC、PCT鉴别肺癌患者感染性发热与癌性发热的价值[J]. 热带医学杂志，2021，21（9）:1151-1157.
[2]田春秀，郑文灿. 降钙素原在感染热与肿瘤热鉴别诊断中的临床应用[J]. 中国医药科学，2020，10(5)：252-254.
[3]陈衍智，李萍萍.肿瘤性发热诊治进展[J].中国肿瘤临床，2012，39（6）：355-357.
[4]张晓云，迪力夏提·艾尼瓦尔，曹明雪等.药物热研究进展[J]. 解放军药学学报，33（2）：168-171.
21.抗肿瘤药物治疗会影响正常生育吗?
化疗药物可使女性患者生殖细胞死亡，原始卵泡细胞丢失从而使卵巢萎缩。具体机制可能包括：①化疗药物通过直接破坏卵母细胞，引起卵泡池衰竭；②导致卵母细胞染色体缺失、环化或重排等，引起胚胎死亡；③影响卵泡生长和成熟，但损伤较轻；④导致染色体畸变导致发育不良，如缺失、环形成、DNA重排等，导致胚胎毒性和胚胎死亡。
一般而言，烷化剂（如环磷酰胺等）的应用会使卵巢功能衰竭的风险显著增加近4倍，而在使用抗肿瘤抗生素类（如柔红霉素、阿霉素、长春新碱等）或抗代谢类（如甲氨蝶呤、阿糖胞苷等）药物后，未发现或仅有极小的风险增加。化疗药物致卵巢损伤的风险等级，见下表。.
化疗药物致卵巢损伤的风险等级
细胞毒性化疗药物可对青春期前男性睾丸造成长期损害，特别是精原干细胞和睾丸体细胞，可影响生殖细胞存活和青春期发育为无功能性精子。化疗药物通过影响精子细胞的分化阶段，可导致短暂的少精子症、持续或永久无精子症。一般而言，烷化剂（如环磷酰胺等）可导致持续或永久无精子症；抗肿瘤抗生素类（如柔红霉素、阿霉素、长春新碱等）、抗代谢类（如甲氨蝶呤、阿糖胞苷等）、其他类（如卡铂、顺铂、紫杉醇等）可导致短暂的少精子症。
化疗对卵巢影响的临床表现：①影响月经，出现经量减少、短暂闭经、永久闭经等；②影响性腺，治疗期间生长卵泡减少暂时闭经，治疗结束月经恢复，或者卵泡受损耗竭，发生卵巢功能早衰和闭经。
为解决抗肿瘤药物可能影响患者生育的问题，应综合采取相应防治措施，主要包括：
尽量避免选择对月经影响较大的化疗药物，如避免使用不孕的独立高危因素的卡铂或者顺铂。
如用于治疗乳腺癌的阿霉素+环磷酰胺（AC方案）和环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶（CMF方案），CMF方案随化疗时间延长，恢复月经的比例呈下降趋势，应避免选用，可考虑选用AC方案。
积极控制化疗剂量，如依托泊苷累积剂量大于5000mg/㎡是不孕的独立高危因素，不应超过该剂量。
使用药物保护卵巢，如促性腺激素释放激素激动剂（如戈舍瑞林）等。
【参考文献】
[1]黄亚男，康志杰，谢佳君等. 化疗对女性淋巴瘤患者生育能力影响的研究进展[J]. 大连医科大学学报，2021，43（3）：347-353.
[2]黄亚男，谢佳君，周栋等. 化疗对男性淋巴瘤患者生育力影响的研究进展[J]. 中国医学前沿杂志（电子版），2020，12（9）：31-35.
[3] 奚美丽，鹿欣. 化疗对卵巢功能及生育功能影响研究进展[J]. 国际妇产科学杂志，2016，43（4）：412-415.
22.不小心接触了抗肿瘤药物该怎么办?
抗肿瘤药物属于细胞毒药物，通常也称为化疗药，可通过皮肤吸收、空气吸入等方式进入体内。接触抗肿瘤药物可能导致造血系统、消化道上皮细胞等部位组织器官的损伤，可表现为白细胞下降、脱发等，慢性损害还可导致孕妇流产或胎儿畸形、不孕等症。
患者化疗期间，如果患者自己或陪护者不小心接触了可能含有抗肿瘤药物的呕吐物及排泄物时，不要慌张，及时做好处置，一般对身体影响不大：
如皮肤或衣服小量接触，应马上用肥皂和流动清水反复冲洗.
大量接触时，应及时脱去衣物，用肥皂和大量清水反复冲洗。
洒在桌面或地面的大量药液，应及时通知专业人士处理，接触者建议定期查血常规、肝肾功能及心电图等。
【参考文献】
[1] 张丽芹. 化疗药物的危害及接触人员的防护措施[J]. 临床合理用药，2015，8（3）：141.
[2]邓红莲，冯燕英.接触化疗药物过程中的职业防护措施[J].求医问药，2011，9（7）：16-17.
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