预防骨质疏松性骨折药物的荟萃分析
摘要：文对四类骨吸收抑制剂在预防骨质疏松性骨折的疗效的临床试验资料进行分析评估。通过大样本、前瞻性、随机双盲、安慰剂对照的临床试验（RCTs）提示：雌激素和激素替代疗法可降低椎体和非椎体骨折的危险性。雷若昔芬、阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠和鲑鱼降钙素虽然在增加腰椎骨密度上有大的差异，但在降低椎体骨折的相对危险性上是相似的。阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠同时可降低非椎体骨折的发生，但雷若昔芬和鲑鱼降钙素无此作用。雌激素和激素替代疗法除了对骨骼的作用外，尚存对骨骼外的作用（绝经症状、泌尿生殖道等）及副作用（乳腺癌、心脑血管影响），治疗时要个体化及权衡利弊。雌激素和激素替代疗法、雷若昔芬、阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠均可作为预防和治疗骨质疏松症，而鲑鱼降钙素只用作治疗用。
关键词：骨质疏松性骨折 药物预防 荟萃分析
课前问答
你知道骨质疏松症分为几种类型吗？
A. 一种 B. 两种
随着人类寿命的延长，绝经后女性人数的增加，骨质疏松症及其合并骨折已成为全球的一个严重的公众健康问题。以危害最严重的髋部骨折为例，1990年全球发病例为166万[1]，预计2050年将达626万，而其中亚洲占51%。中国届时正值老年高峰期，将面临严峻的挑战。髋部骨折后，几乎所有病人需承受很大痛苦的手术；骨折后一年内死亡率可高达20%；幸存者中也有50%的人丧失了生活自理的能力，而终生需人护理。美国1995年用于骨质疏松性骨折的医疗费用为$137.6亿[2]，其中髋部骨折占$86.8亿。故髋部骨折是老年人致残致死的重要原因之一，其医疗保健费用也是家庭社会所不堪负担的。而髋部骨折后，一年内有20%患者可再次骨折，如给予有效的抗骨质疏松药物的治疗，可以减少50%的再次骨折的危险性。本文评估有效的预防骨质疏松性骨折的药物，以提供临床一线用药依据。
一、骨质疏松症治疗的目的
1,缓解骨痛
2,增加骨密度。骨密度能预测髋部骨折的危险性，骨密度每低于均数（于年龄校准后）一个标准差，髋部骨折的危险性约升高一倍。
3,降低骨折发生率。它是治疗的最重要和最终的目的。骨密度减低的股骨
二、抗骨质疏松药物的分类
骨的强度和完整性取决于来自造血组织的破骨细胞对骨的吸收，及来自骨髓基质细胞的成骨细胞的骨的重建之间的平衡。随着绝经年龄老化或由于疾病等原因，使破骨细胞骨吸收超过了成骨细胞的骨形成，致使骨量丢失。骨质疏松的药物中，大部分是抑制骨吸收药，通过减少破骨细胞的生成或减少破骨细胞活性为主的药物来抑制骨吸收，防止骨量过多丢失。对快速丢失的严重骨质疏松症患者可利用骨吸收抑制剂药物。目前，尚缺乏刺激成骨细胞活性的骨形成药物。对缓慢骨丢失的人群应用此类药物有利于维护骨小梁结构的完整性。
骨质疏松症治疗目的是：1,缓解骨痛；2,增加骨量；3,降低骨折发生率。其中降低骨折发生率是治疗的最重要和最终的目的。
三、骨吸收抑制剂
目前认为性激素替代疗法、选择性雌激素受体调节剂、双膦酸盐和降钙素等四类骨吸收抑制剂对预防和/或治疗绝经后骨质疏松症是有效的：
（一）、性激素替代疗法
性激素替代疗法（Hormone Replacement Therapy，HRT）对绝经后妇女骨质疏松症的预防。 HRT应用至今有70多年历史。以往人群研究主要在绝经早期妇女中, 以骨密度为观察有效性的终点。雌激素抑制骨吸收、减少骨量丢失、增加脊柱骨密度达到2-4%。已公认对骨质疏松症有预防作用。但雌激素预防骨折作用，以及雌激素、孕激素对许多其它组织包括乳腺、子宫、心血管的影响以及严重的较少发生的深静脉栓塞等副作用，以往尚缺乏长期、前瞻性的试验加以阐明。
为了评估绝经后妇女用HRT的利和弊,美国国立卫生院(NIH)[3]开展了一项随机对照临床研究试验WHI (Women’s Health Initiative) , 包括40多个临床中心的16608个健康绝经后妇女（子宫完好）,年龄50-79岁，随机分成二组，服用结合雌激素0.625mg/天和安宫黄体酮2.5mg/天组及安慰剂组，自1993年开始，预计2005年结束，为期8.5年。随访至2002年7月（即5.2年）时，由于HRT虽减少了1/3双髋部和椎体骨折危险性和37%结肠癌的发生率，但增加了26%乳腺癌以及冠心病、脑卒中和肺栓塞风险性均有增加，总的弊大于利，而提前终止试验。
WHI研究同时提出，此结果不一定适用于较低剂量的或其它剂型的口服雌激素或孕激素或经皮吸收的雌激素（经皮吸收更接近于内源性性激素的生理及代谢）等；试验不能分辨是雌激素还是孕激素对乳腺癌及动脉硬化性疾病影响。在WHI另一试验：对子宫已切除的妇女，单独应用结合雌激素0.625mg/天，已进行五年多，由于尚难权衡其利弊而继续按研究计划进行。
雌激素替代疗法和性激素替代疗法在预防绝经后骨质疏松症正进一步探索安全有效的方案来预防骨折并权衡心血管病和乳腺癌的利弊，在雌激素替代疗法中要严格挑选适应症，加强随访，以期减少风险。例如对无雌孕激素禁忌症的绝经后妇女，有更年期症状或有泌尿道萎缩带来的痛苦，及需要预防骨质疏松症者（骨量低、有骨质疏松症高危因素）可以短期使用性激素，等症状消失后，应改用其它药物。不主张长期应用来预防一些慢性病包括心血管病和骨质疏松症。
（二）、选择性雌激素受体调节剂选择性雌激素受体调节剂(Selective Estrogen Receptor Modulator, SERM)是一种人工合成的非激素制剂,可以与雌激素受体结合,选择性地作用于不同组织的雌激素受体，在不同的靶组织分别产生类雌激素或抗雌激素作用。由于不同SERM结构上的特点，产生了对不同受体亲和力的不同，在组织中发挥的生物效应不同。
雷若昔芬（Raloxifene）是第一个被美国FDA批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的选择性雌激素受体调节剂。雷若昔芬是非甾体类苯唑噻吩SERM。它对骨、脂肪代谢和脑组织有雌激素激动剂的活性，而对乳腺和子宫有雌激素拮抗剂的作用。
MORE临床试验[4]（Multiple Outcomes ofRaloxifene Evaluation, MORE）是一项大规模、多中心、双盲和安慰剂对照的绝经后骨质疏松症试验。在25个国家180个中心内的7705名绝经后骨质疏松症妇女中随机服用安慰剂或雷若昔芬60mg/天或120mg/天，所有病人每天给予500mg钙和400-600IUVitD。三年治疗期，一年的延长期。
MORE临床试验结果：虽在股骨颈和椎体骨密度提高仅2.1%-2.7%,但腰椎骨折危险性降低了30%-50%,但对非椎体骨折危险性没有明显降低。与HRT形成对比，它不增加子宫内膜的厚度，不引起阴道出血，显著降低浸润性乳腺癌的危险性（达72%）。对血脂代谢有良好的作用，可降低LDL-C和TC,但又不引起C反应蛋白及甘油三脂的升高。常见的副作用是潮热和腿部痉挛痛，但一般不严重，很少停药，严重的少见的副作用是深静脉血栓栓塞。
SERM的药物开发刚起步。目前一种有利于骨及心血管而不刺激子宫内膜及乳腺，不增加轰热症状的新型SERM 正在研制中。SERM均无雌激素防治泌尿道萎缩后产生的炎症的作用，及缓解绝经后症状的作用。
（三）、双膦酸盐类近30年来（双膦酸盐Bisphosphonates）类药物已发展成为对骨吸收最强的抑制剂。由于它能减少各种原因引起的骨吸收，因此被用来预防和治疗原发性骨质疏松症（增龄和绝经后）、制动性骨质疏松、骨肿瘤、成骨不全、骨纤维发育不良、炎症性骨病等治疗。可用于糖皮质激素、甲状腺素及肝素等引起的继发性骨质疏松。对恶性肿瘤及paget`s骨病引起的高钙血症作为一线治疗药物。
1. 双膦酸盐作用机理 双膦酸盐对骨骼的作用主要是抑制破骨细胞介导的骨吸收：（1）抑制破骨细胞前体分化和募集，抑制破骨细胞形成；（2）破骨细胞吞噬双膦酸盐，致破骨细胞凋亡；（3）附着于骨表面，影响破骨细胞活性；（4）干扰破骨细胞从基质接受骨吸收信号；（5）通过成骨细胞介导，降低破骨细胞活性。双膦酸盐的附属基团调节上述的作用。不同双膦酸盐类制剂，由于碳原子上连接的侧链结构不同，其抑制骨吸收和影响骨矿化能力有显著差异。R1侧链基团（OH）提高其与羟膦灰石的结合，R2侧链基团决定其抗吸收的能力。羟乙膦酸钠（Etidronate）第一代双膦酸盐应用治疗量时会引起矿化障碍，故周期性间歇治疗。近年来成功的开发了多种第三代双膦酸盐。它是一种R2侧链上氨基基团，而增强了抑制骨吸收能力，较羟乙膦酸钠增强1000倍，当应用治疗剂量的6000倍时才影响矿化，故一般治疗剂量不会引起矿化障碍。第三代双膦酸盐中阿仑膦酸钠的研究和应用最为广泛。
2.阿仑膦酸钠（Alendronate）在骨质疏松症预防和治疗中的作用。 Alendronate 是一个被广泛地有效的治疗骨质疏松症的双膦酸盐，在多项随机、双盲、安慰剂对照的大规模临床试验研究中，其抗骨折的有效性是一致的，是有说服力的。阿仑膦酸钠并能预防绝经后骨量丢失。
（1）、FOSIT[5] 临床研究（Fosamax International Trial）一项由34个国家、153个中心的1908例绝经后骨密度T值≥-2SD妇女随机分成阿仑膦酸钠组10mg/天及安慰剂组，所有妇女都服用元素钙500mg/天，为期一年。试验结果：①治疗组骨密度增加显著，其增加值分别为腰椎4.9%,股骨颈2.4%,粗隆3.6%,全髋3.0%。②阿仑膦酸钠组非椎体骨折危险性降低47%。③骨转换率下降50%-70%。④不良事件发生率与安慰剂相似。
（2）、FIT[6] 骨折干预治疗研究（Fracture Intervention Trial） 6459名绝经后骨质疏松症妇女，根据是否存在椎体骨折，病人分为椎体骨折组和非椎体骨折组。椎体骨折组2027例病人随机分为安慰剂组和阿仑膦酸钠组。阿仑膦酸钠5mg/天治疗二年之后10mg/天三年，所有妇女均服用钙剂和VitD，治疗五年后，临床椎体骨折发生率分别降低了47%和55%；髋部和腕部骨折分别减少了51%和48%。因此，阿仑膦酸钠增加骨量同时使新形成的骨骼质量得以保持，骨折危险性显著降低。
（3）、阿仑膦酸钠十年临床资料汇萃[7]：在阿仑膦酸钠III期临床研究基础上延长研究连续十年使用阿仑膦酸钠10mg/天，同时服用钙剂，十年后骨密度较基础值明显持续上升：腰椎上升达13.8%,股骨大转子上升达10.7%。骨转换指标（骨碱性磷酸酶和尿末断肽）在治疗3-6个月后即下降至绝经前水平，并且十年内持续稳定此水平，新发非椎体骨折的发生率持续降低。
3、利塞膦酸盐(Risedronate，Ris) 是新型的双膦酸盐类药物。有二项大样本的前瞻性研究：一项在1226例伴有椎体骨折的骨质疏松患者中分成口服2.5mg、5mg/日Risedronate组及安慰剂组，治疗3年后椎体新发骨折危险性下降40%，新发非椎体骨折率降低33%。另一项2458例骨质疏松患者分成口服2.5mg、5mg/日Risedronate组及安慰剂组治疗，三年后，5mg/日剂量组椎体骨折和非椎体骨折分别下降41%和39%。
(四) 降钙素（Calcitonin, CT）
1．降钙素与骨强度降钙素通过直接与破骨细胞的受体结合，快速抑制破骨细胞的活性，从而发挥抑制骨吸收的作用。可以防止骨小梁断裂、穿孔，增加高转换型骨质疏松症的骨量及抑制低转换率型骨质疏松症的骨量减少和维持骨量。但是，低转换型骨质疏松症患者长期用药，有导致新骨减少，陈旧骨相对增加，骨质变差的后果。对于高转换率患者，骨量增加2-3年达到高峰，此后也存在同样危险。因此，对高转换率骨质疏松症患者可施行间歇给予降钙素的FR疗法来反复地进行抑制和解除治疗（De Pression Free）,对于正常或低转换率型骨质疏松症应考虑促进骨形成制剂并用。
2.降钙素有强烈镇痛作用。对于骨质疏松症引起的腰背部疼痛(特别是椎体的急性骨折时)的高转换率骨质疏松症患者，该类制剂可作为首选药物之一。降钙素作用于神经中枢特异性受体，升高β内啡肽水平，降钙素阻止钙离子进入神经细胞，抑制疼痛介质前列腺素的合成。但降钙素长期应用会导致降钙素受体的减少，必须在治疗时注意。
3.Proof 试验[8]（预防骨质疏松性骨折再发的研究）。 1226名绝经后骨质疏松症妇女应用200IU（而非其它剂量）鲑鱼降钙素鼻喷剂，疗程5年，椎体骨折发生率下降36%。对非椎体骨折没有作用。Calcitonin在抗骨折有效性研究资料较少一致性。
虽然所有抗骨吸收治疗药物都是对破骨细胞的作用，但他们之间有不同,包括应用指针（预防、治疗或两者都有）、服药方式、抗骨折的部位、对骨以外的作用和副作用等。临床医生可对每一个病人选择不同的抗骨吸收治疗药物进行个体化的治疗。（见表1）
表1四类骨吸收抑制剂的比较
| 药物 | 应用指针 | 抗骨折部位 椎体非椎体 | 其它作用 | 副作用 | |
| 性激素 | 预防 | + | ± | 绝经后症状ˉ 结肠癌ˉ | 冠心-卒中- DVT乳腺癌- |
| 降钙素 | 治疗 | + | — | 止痛 | 鼻炎 |
| SERMs | 预防治疗 | + | — | 改善血脂 乳腺癌ˉ | DVT潮热 抽搐 |
| 双膦酸盐 | 预防治疗 | + | + | — | 食道刺激 |
四、骨形成促进剂
甲状旁腺素许多临床前数据显示每日低剂量间歇性应用PTH能增加卵巢切除的大鼠和猴子在椎体及皮质骨的骨量及机械强度。证据表明PTH增加成骨细胞数目和活性，通过引导骨内衬细胞变成成骨细胞而不需要刺激前体细胞的增填及阻止成骨细胞凋亡。甲状旁腺类制剂目前成为最有前途的骨形成促进剂，今后将用于原发性骨质疏松症的防治。目前一项随机双盲对照的临床研究[9]：来自17个国家，99个研究中心，平均年龄70岁的1637名既往有椎体骨折的绝经后妇女，分成每天皮下注射Teriparatide (PTH1-34)20μg或40μg组和安慰剂组，平均随访21个月，20μg和40μg治疗组较安慰剂组腰椎骨密度分别上升了9%、13%，股骨颈分别上升了3%、6%，全身分别上升了2%、4%，椎体骨折危险率下降至65%和非脊柱骨折危险率下降至53%，结论是应用40μg组较20μg组的骨密度上升多，但减少骨折危险率的作用相似。并进行骨活组织检查，明显地增加皮质骨厚度，改善了网状骨的结构，恢复了骨质量。治疗期间没有发现高血钙，副作用较小（间断的恶心和头痛），依从性好。PTH1-34是2002年11月美国FDA通过的第一个骨形成促进剂。
近年来随着对成骨细胞与破骨细胞生物学更好的了解，骨质疏松症的治疗药物的研究、开发有了很大发展。由于新的有效的药物治疗对预防和治疗原发和继发性骨质疏松性骨折成为可能。对于抗骨吸收药和促骨形成药的联合应用值得进一步探索。
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