作者：凯莱英Asymchem
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，乳腺癌新增人数达226万，首次超过肺癌成为全球第一大癌症，占所有癌症新发病例的11.7%。根据弗若斯特沙利文数据，由于全球乳腺癌的发病率呈上升趋势，全球乳腺癌新发患者预计将在2025年达到247万人。 随着治疗方案的不断进步，全球乳腺癌药物市场规模从2016年的215亿美元增长至2021年的345亿美元，复合年增长率为8.2%。全球乳腺癌药物市场预计将在2025年达到475亿美元，并在2030年达到710亿美元。其中，中国乳腺癌药物市场规模呈快速增长趋势，从2016年的300亿元增长到2021年的563亿元，复合年增长率达11.1%。预计中国乳腺癌市场将会以比全球更高的增速在2025年增长至818亿元，并在2030年增长至1,246亿元。
图1.2016-2025年全球乳腺癌药物市场规模预测 来源：弗若斯特沙利文，凯莱英整理
根据免疫组化和激素受体表达的不同，乳腺癌通常被分为四大类—LumicalA、Lumical B、HER2阳性和三阴型。根据生物标记物雌激素受体（ER）和人类表皮生长因子受体2（HER2）的表型，乳腺癌主要分为四种分子分型：ER/PR阳性HER2阳性型、ER/PR阳性HER2阴性型、ER/PR阴性HER2阳性型和ER/PR阴性HER2阴性型。其中，ER阳性、HER2阴性患者占乳腺癌患者总数的75%。
图2.乳腺癌亚细分型 来源：华泰研究
据Cortellis数据库显示，截至目前，全球与乳腺癌治疗药物相关的临床试验9138项，已上市药物252个、已注册16个、预注册23个、临床Ⅲ期126个、临床Ⅱ期400个、临床Ⅰ期321个、临床11个、临床前561个、发现阶段139个。
图3.乳腺癌治疗药物研究进展 来源：Cortellis数据库
目前已上市及在研乳腺癌治疗药物靶点以HER2、ER、CDK等为主，CDK4/6抑制剂被称为乳腺癌领域下一条黄金赛道，抗HER2治疗（单抗、小分子、ADC）也已成为治疗HER2阳性乳腺癌的核心方案，其中HER2 ADC药物发展势头强劲，有望打败传统治疗方案实现线数前移。随着DS-8201a、Tucatinib、Margetuximab等药物的陆续上市，人们传统上对抗HER2治疗的认知不断被打破。
图4.乳腺癌全球在研药物靶点分布 来源：医药魔方、东北证券
HER2 ADC药物研究进展
近年来，随着抗HER2靶点药物如小分子酪氨酸激酶抑制剂（吡咯替尼等）和ADC类药物（T-DM1、DS-8201、维迪西妥单抗等）的出现，优化了HER2阳性乳腺癌患者的全程治疗效果，患者预后得以改善。 除此之外，HER2低表达患者的治疗也有了很多新的选择。 随着临床研究的快速发展，抗HER2靶向药物正在进入基于分子分型的精准治疗时代。ADC药物兼具小分子药物的毒性和单克隆抗体的靶向性，由抗体、linker（连接子）和细胞毒性药物三部分组成，依靠其靶向性实现对肿瘤细胞的精准杀伤，有望打败传统HER2靶向治疗方案，实现乳腺癌治疗线数的前移。 在HER2阳性乳腺癌后线治疗中，ADC药物研发进展迅速，许多新药处于临床研究阶段。部分新药的初步临床研究数据显示，药物疗效较T-DM1更优。第一三共及阿斯利康共同开发的靶向HER2 ADC产品DS8201展示了出色的研究成果，临床结果改写乳腺癌HER2分子诊断格局。目前，此款药品正在中国上市申请阶段；DESTINY-Breast04研究拓荒HER2低表达领域，DB-04研究是第一个治疗HER2低表达晚期乳腺癌治疗获得成功的Ⅲ期临床试验；基于Ⅲ期DESTINY-Breast03研究的积极结果，T-DXd已经成功取代T-DM1，成为国际权威指南推荐的二线抗HER2治疗新标准。 Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）是靶向于HER3的新型ADC，由人源化抗HER3单克隆抗体（Patritumab）、可裂解的四肽连接子、高活性的载荷拓扑异构酶Ⅰ（TopoⅠ）抑制剂DXd构成。U31402-A-J101是一项正在进行的1/2期研究，旨在评估HER3-DXd用于HER3表达的转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。 5月29日，《临床癌症研究》在线发布了一项国产靶向HER2 ADC药物ARX788的相关I期研究。初步结果显示，ARX788在HER2阳性晚期乳腺癌患者中具有良好的抗肿瘤活性，且安全性可控。
CDK4/6抑制剂研究进展
HR阳性乳腺癌对化疗相对不敏感，随着CDK4/6抑制剂的上市，其联合内分泌治疗已经成为HR阳性晚期乳腺癌患者标准的策略。 在晚期乳腺癌的各种亚型中，HR+阳性最为常见，约占60%左右。 目前全球一共有四款CDK4/6抑制剂上市，其中诺华原研的利柏西利+来曲唑一线治疗HR+/HER2-绝经后患者的MONALEESA-2研究OS长达63.9个月，相较于对照组改善了12.5个月，且CDK4/6抑制剂在敏感人群中有明显生存拖尾效应，生存优势随着时间延长明显，OS改善逐渐增强，该产品在中国暂处于III期临床阶段。 国内目前除了哌柏西利、阿贝西利以外，恒瑞医药的达尔西利已获批上市。 此外已经有多家靶向CDK4/6产品在HR阳性乳腺癌适应症临床阶段推至III期，包括诺华的礼柏西利（主要开展针对一线以及晚期术后辅助治疗阶段）。CDK4/6作为明星靶点，在国内俨然已成为一条拥挤的黄金赛道。哌柏西利胶囊仿制药已有20余家企业布局，齐鲁制药4类仿制药于2020年12月获批上市，拿下了国内首仿；创新药研发企业也有10余家药企已经布局，包括倍而达药业、正大天晴、嘉和生物等。随着CDK4/6抑制剂在中国可及性的提升，未来会有越来越多的患者得以在一线应用。 表1.乳腺癌CDK4/6抑制剂在研情况
乳腺癌创新药的研发与上市对于提高患者生存期，改变治疗格局具有深远意义。相信未来越来越多的创新药临床研究，以及多种治疗方案的全面布局，给乳腺癌患者的治疗带来无限生机！
来源：医药魔方，CDE,东北证券
参考资料：
1.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1724485282993955578&wfr=spider&for=pc
2.http://news.sohu.com/a/566540151_120287343
3.东北证券-医药生物行业2022ASCO大会复盘：以临床价值为导向看中国创新药未来潜力
4. Modi S,Jacot W,Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer [published online ahead of print, 2022 Jun 5].
5. Erika P.Hamilton,Vanessa PETRY HELENA Bragaia, et al.Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2-positive (HER2+) unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): Safety follow-up of the randomized, phase 3 study DESTINY-Breast03.J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 1000)
6. Ian E. Krop, Norikazu Masuda, et al.Results from the phase 1/2 study of patritumab deruxtecan, a HER3-directed antibody-drug conjugate (ADC), in patients with HER3-expressing metastatic breast cancer (MBC).J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 1002)
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