编者按
乳腺癌常被称为“粉红杀手”，是目前我国女性群体中高发的恶性肿瘤，严重威胁女性健康。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据，2020年全球新发乳腺癌达到226万例，首次超过肺癌（221万例）成为全球第一大癌症。而中国是乳腺癌大国，2020年新发乳腺癌约42万例，并导致近12万人死亡。
中国工程院院士、国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院国家新药（抗肿瘤）临床研究中心（GCP中心）主任医师徐兵河在“2022年中国肿瘤健康管理大会暨第六届乳腺癌两全管理首席专家论坛”上表示，靶向治疗药物和精准治疗药物的研发，进一步改善了乳腺癌患者预后，提高了患者生存率，未来应致力于推动个体化及精准医疗体系的创新发展，并继续开展更多的联合治疗的探索，以期为患者提供更多的有效治疗，实现患者获益最大化和风险最小化。
健康界妇产前线对徐兵河院士观点进行了整理，以飨读者。
我国抗肿瘤新药研究从“跟跑”向“并跑”“领跑”跨越
从全球恶性肿瘤发病率来看，前五位中，肺癌排在首位，其他为胃肠道肿瘤，乳腺癌第五，从性别来看，男性中国肺癌患者最多，女性乳腺癌发病率第一，从死亡情况来看，肺癌第一，后四位是消化系统肿瘤，乳腺癌比较靠后。从地域来看，农村死亡率高于城市，传统的预后较差的肿瘤，如食管癌、胃癌、肝癌，死亡率逐渐降低，但宫颈癌死亡率呈上升趋势。在发达国家中，高发的结直肠癌、乳腺癌、甲状腺癌、前列腺癌等肿瘤的死亡率呈持续上升趋势。
从我国肿瘤发病趋势来看，男性的前列腺癌、结直肠癌、白血病、脑瘤、胰腺癌和膀胱癌均呈上升趋势，女性的甲状腺癌、宫颈癌、子宫癌、乳腺癌、脑瘤、肺癌、结直肠癌呈上升趋势，下降的为上消化道肿瘤，包括食管癌、胃癌、肝癌，原因之一与人们饮食习惯、生活方式改变有关，肝癌的下降与乙肝疫苗接种有密切关系。
总体来看，我国恶性肿瘤的初死亡率仍然呈上升趋势，但调整年龄结构以后，标化死亡率在下降，反映了我国近年来肿瘤防控取得了初步成效。
随着肿瘤发病和死亡的变化，抗肿瘤药物的研发也进入蓬勃发展阶段。肿瘤创新药占全球所有研发新药比例逐年升高，2020年占全球新药研发管线的近三分之一。2016年~2020年，62种新型抗肿瘤药物经FDA批准上市。国外新药上市如雨后春笋涌现，全球5年内批准上市抗肿瘤药物达到64种，占20年来上市抗肿瘤药物的40%，但国内抗肿瘤药物长期以来依赖进口，为此，国家采取了一系列政策来突破这种困境。国务院等相关部门颁布了诸多指导意见，并进行了医疗器械评审，药品评审，以及医保目录等的相应调整，目的是为了鼓励自主创新。
缘于利好政策，我国抗癌药物实现了从过去的“踪仿制”到如今的研发爆发。五十年代到八十年代中期，我国处于缺医少药的状态，国家的药企是以计划经济模式，举全国之力满足生命卫生安全最基本要求；八十年代中期到2000年为新药研发初期阶段，国内企业还缺乏新药研发的意识和技术，新药难进入医保，新药研发政策缺乏，导致新药研发处于基本停滞的状态，产品以粗放的仿制药为主；2000年到2015年，我国新药研发崛起。仿制药质量不高，产能过剩，且加入OWT后不再能无偿仿制国外产品，新药研究开始转入以新化学结构为主要目标的阶段。期间，有一批具有自主知识产权的新药研发成功，但仍处于模仿创新层面，大多数为国外已有新药的跟进，多为me-too或me-better等快速模仿创新品种。
2015年到2030年，国家及政府层面多部门出台政策支持新药研发，包括上市许可持有人制度，加快评审，临床机构备案，一致性评价等，我国新药研究将实现新的历史转变，加强原始创新，从“跟跑”向“并跑”和“领跑”跨越，开创我国新药研究的第三个阶段——First in class阶段。仅2021年一年，就有12中抗肿瘤新药获批上市。
可以说，中国抗肿瘤新药经历的从无到有，从仿制走向创新的过程是艰难的。这期间，阿基伦赛、优替德隆、甲苯磺酸多纳非尼、奥雷巴替尼（附条件）、赛帕利单抗（附条件）、派安普利单抗（附条件）、瑞基奥伦赛（附条件）、恩沃利单抗（附条件）、维迪西妥单抗（附条件）、甲磺酸伏美替尼（附条件），帕米帕利（附条件）相继获批上市。
由此带来的是中国创新药市场规模的持续增长，全球占比越来越大，且增速快于全球平均水平。从数据来看，中国创新药市场规模由2014年的1065亿美元增长至2018年的1286亿美元，平均复合增速约为4.8%，预计2023年将达1844亿美元，预计2018年~2023年均复合增速有望达到7.5%。中国创新药市场占全球创新药市场的比重由2014年的14.4%提高至2018年的15.2%，2023年有望提升至17.8%。历经艰难的过程，可喜的是，中国医药创新研发已位居世界“第二梯队”，其中，研发管线的产品数量位居全球第二，首发数量位居全球第三。
抗HER2靶向治疗新药不断涌现，
显著改善HER2阳性乳腺癌患者生存率
在乳腺癌患者中，人表皮生长因子受体2（HER2）阳性者占20%~30%，HER2阳性乳腺癌具有恶性程度较高、病情进展迅速、易发生淋巴结转移、化疗缓解期短等特点，给临床治疗带来了不少困难。在出现HER2靶向治疗之前，其5年生存率很差。近年来，得益于近年来抗HER2靶向治疗新药的不断涌现，自1998年曲妥珠单抗上市后，陆续出现大分子单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗体偶联药物(antibody-drug conjugate，ADC)类药物，为乳腺癌患者带来了更多治疗选择，HER2阳性乳腺癌患者的生存率得到了显著改善。
对于HER2阳性乳腺癌，临床上有一二三线的标准治疗，一线叫双靶化疗，二线有吡咯替尼+X以及T-DM1，三线有其他一些治疗。
过去，晚期HER2阳性乳腺癌的一线治疗是曲妥珠单抗，后发现上市后的帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的疗效优于单独使用曲妥珠单抗，所以曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的联合治疗又成为晚期一线治疗的标准。
值得一提的是，中国研发的曲妥珠单抗生物类似药HLX02被证明与欧盟来源曲妥珠单抗（EU-TZB）无临床意义的差异，2019年6月获欧洲药品管理局上市申请受理，并于2020年7月29日在欧盟上市，这也是中国第一个在欧盟上市的类似药。
CLEOPATRA研究是乳腺癌抗HER2治疗领域的突破性进展，该研究为HER2阳性晚期乳腺癌的治疗带来了巨大变革，真正实现了乳腺癌的更长生存期目标。
对于HER2阳性晚期乳腺癌，21世纪初的多项研究显示，在常规化疗基础上联合曲妥珠单抗，无进展生存（PFS）显著提高。例如H0648g、M77001这两项研究都是在紫杉类单药基础上联合曲妥珠单抗，PFS从4~5个月延长到7~10个月，总生存（OS）也明显延长。之后还有一些研究，在曲妥珠单抗基础上加单药化疗，进行头对头比较，都再次证实单靶联合单化疗，能达到近12个月的PFS，以及近3年的OS。由此奠定了曲妥珠单抗联合化疗作为HER2阳性转移性乳腺癌（mBC）一线标准治疗的地位。
2008年，CLEOPATRA研究开始对双重抗HER2靶向治疗（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）联合多西他赛一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的有效性和安全性进行探索，又推动了该领域向前迈出重要一步。
PUFFIN研究是CLEOPATRA研究在中国HER2阳性晚期乳腺癌患者中进行的桥接研究，研究结果于2019年在美国临床肿瘤学会（ASCO）上年会首次公布，引起业内广泛关注。
PUFFIN研究的结果为中国双靶方案提供了强有力的循证医学证据，并且再一次证实晚期HER2阳性乳腺癌患者应用帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶方案同样具有理想的生存获益和安全性。曲帕双靶作为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗标准方案，让中国HER2阳性晚期乳腺癌患者的10年生存不再遥不可及。
在抗HER2靶向治疗药中，吡咯替尼占据了一席之地。
吡咯替尼是一种新型不可逆性HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在动物实验中显示出其抗肿瘤活性优于拉帕替尼。在此基础上，我牵头开展了该项I期临床研究，旨在探索吡咯替尼用于HER2阳性转移性乳腺癌患者的安全性、耐受性、药代动力学、抗肿瘤活性和预测性生物标志物。研究背景是，当时关于HER2靶向治疗在HER2突变转移性乳腺癌患者中的分子景观和疗效知之甚少。为此，我们分析了1184例浸润性乳腺癌患者的HER2突变特征。2017年5月12日，国际著名肿瘤学期刊《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）在线发表了该I期临床研究结果。这是中国首次被ASCO官方期刊发表的I期临床研究。
此外，我们还在转移性HER2扩增阴性、突变阳性乳腺癌患者中进行了吡咯替尼的单臂前瞻性II期研究。在8.9%（105/1184）的患者中检测到HER2突变。HER2 扩增阳性患者的突变频率高于HER2扩增阴性患者（19.5% vs. 4.8%，P < 0.001）。10例接受吡咯替尼单药治疗的HER2扩增阴性、突变阳性患者最终被纳入疗效分析。中位PFS为4.9个月。客观缓解率（完全缓解+部分缓解）为40.0%，临床获益率（完全缓解+部分缓解+24周内疾病稳定）为60%。总之，HER2基因突变分析可能有助于鉴定HER2扩增阳性患者曲妥珠单抗耐药的生物标志物。HER2 突变、非扩增的转移性乳腺癌患者可能受益于吡咯替尼。
ADC是一类新型抗肿瘤治疗药物，通过连接子将单克隆抗体药物的高特异性和小分子细胞毒药物的高活性相结合，对肿瘤细胞进行“靶向性”杀伤，其结合了抗体的靶向性和细胞毒药物的杀伤效应，真正实现了高效低毒，是理想的抗肿瘤药物。ADC药物是抗肿瘤药物革命性的进步，研发至今已经历了三代，目前已获批上市的针对HER2阳性乳腺癌的ADC药物有T-DM1（Ado-trastuzumabemtansine）、DS-8201(Trastuzumab Deruxtecan)。
随着技术的进步，第三代ADC药物与一代、二代相比，偶联稳定性更强、药物抗体比更高，抗肿瘤作用更加精准。针对HER2靶点的ADC药物的研发一直位居领先地位，未来有更多ADC值得期待，为乳腺癌患者带来福音。
CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗成为HR+MBC一线和二线标准方案
近年来，靶向治疗在抗肿瘤治疗中扮演了越来越重要的角色，其中，靶向治疗CDK4/6抑制剂则是晚期乳腺癌治疗的一个重要武器。CDK，全名“细胞周期蛋白依赖性激酶”（CDKs），是一类在细胞周期调控中起作用的蛋白激酶。其中，CDK4/6抑制剂能够与CDK4/6蛋白相结合发挥抑制作用，从而阻止肿瘤细胞DNA的合成和增殖。
CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌中的应用无疑是近年来乳腺癌治疗领域最大的进展，成为HR+MBC一线和二线标准方案。一线治疗时，CDK4/6抑制剂联合来曲唑或阿那曲唑的疗效均优于单药，PFS能够延长将近1倍，二线联合氟维司群同样优于单药氟维司群。
2021年11月4日，“CDK4/6抑制剂达尔西利联合氟维司群治疗既往内分泌治疗复发或进展的激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌的Ⅲ期临床研究”（DAWNA-1研究）荣登《自然》（Nature）子刊《自然·医学》（Nature Medicine）。
该研究结果显示，达尔西利可显著改善患者的生存期。INV评估的数据显示，与安慰剂组相比，达尔西利组患者PFS显著延长〔15.7个月对7.2个月，风险比（HR）= 0.42〕（去除疫情因素，HR数值为0.389）。IRC评估的PFS与研究者评估一致。
由此可见，针对我国现有的HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌发病特点及诊疗现状，达尔西利不仅在总人群中展现出优越的治疗获益，也为长久以来面临诊疗困境的患者带来了更适宜、更有效的治疗新选择。
作为HR阳性乳腺癌的传统治疗手段，内分泌治疗面临耐药困境，已成为临床亟待解决的难题。CDK4/6抑制剂的问世打破了ET耐药的瓶颈，显著改善了患者预后，推动HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌进入了靶向联合内分泌治疗新时代。
然而，与欧美国家相比，我国CDK4/6抑制剂的临床应用相对滞后，HR阳性乳腺癌患者整体使用CDK4/6抑制剂的比例并不高。可喜的是，2021年12月31日，由我国自主研发生产的1类新药CDK4/6抑制剂羟乙基磺酸达尔西利片正式获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。
临床中，约有70%~80%的乳腺癌为激素受体（HR）阳性亚型，传统的内分治疗是此类患者的治疗基石，但仍有30%~40%的患者会出现内分泌耐药而导致疾病进展。近年来，作用于PI3K-AKT-mTOR通路、CDK4/6通路的新型靶向药物为逆转内分泌耐药带来了新希望。
2021年8月26日，国际肿瘤学顶级期刊JAMA oncology刊载了国内19家中心联合开展的2期MIRACLE研究，该研究首次证实了依维莫司对内分泌耐药的绝经前HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者仍然有效，为依维莫司治疗中国乳腺癌患者提供新的证据。
基于此，依维莫司联合内分泌也可取得了很好的疗效。一项探索性研究显示，<3个转移灶、<二线内分泌治疗、<二线化疗的患者联合依维莫司可带来更好的PFS获益。同时，PIK/H1047R突变的患者，似乎能够更加从依维莫司治疗中获益，提示精准治疗的人群选择。
多种药物正在成为内分泌耐药的选择
芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）在乳腺癌内分泌治疗中发挥重要作用，然而绝大部分患者会发生原发性或继发性耐药，因此克服内分泌治疗药物耐药对进一步提高临床疗效至关重要。
磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）通路高活化是导致内分泌治疗耐药的重要原因之一，可由PIK3CA突变引起。约40%的HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突变，此类患者往往预后不佳，生存期较短。Alpelisib是一种选择性的PI3K抑制剂，全球性III期临床研究——SOLAR-1研究在接受AI（联用或不联用一种CDK4/6抑制剂）治疗期间或治疗后病情出现进展的PIK3CA突变的HR阳性/HER2阴性晚期或转移性乳腺癌绝经后女性患者中开展，评估了Alpelisib与氟维司群联合治疗的疗效和安全性。
研究结果显示，在PIK3CA突变的HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者中，Alpelisib+氟维司群治疗组mPFS为11个月（95%CI：7.5-14.5），而氟维司群单药组为5.7个月（95%CI：3.7-7.4）。后续亚组分析结果显示，在内分泌治疗耐药的患者中，Alpelisib+氟维司群不论是在原发性内分泌耐药还是继发性内分泌耐药的患者中均能显著改善PFS。
除CDK4/6抑制剂外，FAKTION研究中的AKT抑制剂与内分泌药物氟维司群联合也取得了很好的疗效。体外研究证实，抑制该通路并与内分泌治疗联合具有协同作用，并能克服耐药，FAKTION研究结果也证实了AKT抑制剂capivasertib联合氟维司群比单用氟维司群治疗AI耐药患者，可显著延长PFS，同时还有改善OS的趋势。其他与内分泌治疗联合使用的药物也在探索中，如PI3Kα抑制剂，SOLAR-1研究显示，PI3Kα抑制剂联合氟维司群治疗AI耐药患者，PFS也有显著改善。
总体而言，氟维司群安全性更好，使用方便，疗效明确，所以在激素受体阳性绝经后晚期乳腺癌患者中氟维司群的地位非常明确，绝经前患者可以在去势基础上使用氟维司群。
此外，III期ACE研究评估了HDAC抑制剂西达本胺+依西美坦对比安慰剂+依西美坦用于内分泌治疗进展的HR阳性/HER2阴性绝经后晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，研究纳入365例患者，中位随访13.9个月时，中位PFS分别为9.2个月和3.8个月（P= 0.024，HR=0.71）。
过去认为，激素受体阳性乳腺癌肿瘤负荷较大或存在内脏危象时，单用内分泌治疗起效慢。现在已进入了内分泌联合靶向治疗时代，过去的一些观念要相应发生改变，因为内分泌与靶向治疗联合后疗效提高，起效也更快，所以过去认为不适合内分泌治疗的部分患者现在可以考虑探索内分泌联合靶向治疗，争取给患者创造内分泌治疗的机会，通常越早内分泌联合治疗，患者获益越大。
此外，表观遗传学药物HDACi亦被证实对内分泌耐药有效。
表观遗传学修饰引起的基因表达改变可能成为内分泌耐药原因之一。表观遗传改变在乳腺癌中很常见，可以通过组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）抑制剂、DNA甲基转移酶（DNA methyltransferase，DNMT）抑制剂等表观遗传修饰因子来调节。研究证实，HDAC抑制剂能够逆转肿瘤表观遗传状态的异常。体外研究表明，HDAC抑制剂可以增强ER阳性乳腺癌细胞系的活性，恢复其对内分泌治疗的敏感性。
恩替诺特是选择性Ⅰ类HDAC抑制剂，已在多种细胞系中显示出抗癌作用。临床前研究表明，恩替诺特可通过上调ERα和芳香化酶的表达水平，从而恢复细胞对AI的敏感性，在体内外抑制肿瘤细胞的生长。Ⅱ期临床研究（ENCORE 301）显示，在既往非甾体类AI治疗进展的ER阳性乳腺癌患者中，依西美坦联合恩替诺特较依西美坦单药可显著延长PFS和OS。
2021年第44届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上报告了恩替诺特用于HR+内分泌耐药患者的III期临床数据。结果显示，恩替诺特联合依西美坦治疗激素受体阳性晚期乳腺癌，可以显著改善患者无进展生存期，在客观应答率和疾病控制率等方面优于依西美坦单药治疗，且患者安全性和耐受性良好。进一步确认了HDAC抑制剂的安全性和疗效，使晚期乳腺癌患者有了更多的治疗选择。
专家简介
徐兵河
中国工程院院士
肿瘤内科专家，北京协和医学院长聘教授，博士生导师
曾任中国医学科学院肿瘤医院大内科主任
现任国家新药（抗肿瘤）临床研究中心主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
中国医药教育协会肿瘤临床科研创新发展专业委员会主任委员
中国医师协会内科医师分会副会长
北京乳腺病防治学会理事长
作者：牛慧丽
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