核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎预测因素 肝博士2016

慢性乙型肝炎是全球性的公共卫生问题，也是我国的常见病、多发病之一。慢性乙肝治疗的关键是抗病毒治疗，虽然近年来先后有5种核苷（酸）类似物被批准用于慢性乙肝的抗病毒治疗，但仍有相当一部分患者血清学应答率不甚理想，不能获得理想的疗效。近年来的研究已经证实患者抗病毒治疗的治疗前各项指标及治疗过程中的多种因素均能影响慢性乙肝的疗效。其中主要影响疗效的因素归结以下几点：

一、治疗前的预测因素

1.治疗前ALT水平

ALT升高不但代表肝细胞的炎症程度，也是机体清除乙肝病毒免疫能力强弱的标志。作为肝损害的外在表现，ALT具有较好的疗效预测价值。国内外公认使用核苷（酸）类似物进行抗病毒治疗前ALT应大于等于正常值上限两倍，3～5倍疗效更佳，ALT越高越容易发生HBeAg血清学转换，而肝功能正常的患者接受抗病毒治疗时往往疗效不佳。但年龄较大者ALT异常、有中度肝组织炎症、纤维化者和肝硬化者，考虑到安全因素，不管ALT高低，只要能检测到HBV DNA即应抗病毒治疗。以替比夫定为例，治疗前ALT水平越高，2年时HBV DNA检测不到率、HBeAg阴转率、HBeAg血清学转换率越高，且抗病毒疗效的结果数据证明，治疗前ALT＞5×ULN的患者优于治疗前ALT在2～5×ULN的患者，而治疗前ALT在2～5×ULN的患者，其疗效又优于治疗前ALT＜2×ULN的患者；此外，ALT越高，2年的耐药率越低。

2.HBV DNA载量

HBV DNA载量高低是抗病毒治疗良好的疗效预测指标。多个学者研究显示治疗前的HBV DNA滴度是口服核苷（酸）类似物抗病毒疗效的重要独立预测因素之一，治疗前HBV DNA低滴度者（HBV DNA＜10⁷拷贝/毫升）优于HBV DNA高滴度者。以替比夫定为例，患者治疗前HBV DNA＜10⁹拷贝/毫升是替比夫定治疗2年时病毒学应答良好包括血清HBV DNA检测不到和HBeAg血清学转换的强预测因子。同时，治疗前HBV DNA＜10⁹拷贝/毫升水平也是替比夫定治疗2年耐药率低的独立预测因子。

3.HBeAg滴度

HBeAg血清学转换对于HBeAg阳性慢性乙肝患者的治疗具有十分重要的意义，因此国内外有关指南均明确指出：对HBeAg阳性的慢性乙肝患者，持久的HBeAg血清学转换是一个满意的治疗终点。以替比夫定为例，国内一项替比夫定的研究表明，治疗前HBeAg水平可预测抗病毒治疗时HBV DNA滴度可否低于检测下限及HBeAg血清转换率，HBeAg滴度较低者，24周和52周时HBV DNA低于检测下限的概率较高，并且更容易发生HBeAg的血清转换。治疗前HBeAg水平可预测替比夫定治疗12周、24周和52周时的HBeAg血清学应答情况，且治疗前HBeAg定量水平与52周时的HBeAg的血清转换有良好的相关性，治疗前HBeAg水平越低，下降幅度越大，52周时HBeAg血清学应答率越高。还有一项替比夫定治疗慢性乙肝的研究表明，随着治疗前HBeAg滴度增加，在疗程3年时，HBeAg转阴率和HBeAg血清转换率逐渐下降，而耐药率明显上升，尤其是当治疗前HBeAg≥ 300S/CO时，对预测替比夫定治疗3年后出现耐药的敏感度性为74.5%，特异性为78%。

4.HBsAg滴度

有学者对于恩替卡韦治疗病毒学应答的研究中发现：治疗前血清HBsAg水平可以预测恩替卡韦治疗慢性患者的病毒学反应，初始HBsAg高水平（＞10,000 IU/ml）的患者则治疗1年和2年的病毒学应答率低。有学者研究发现LAM长期治疗慢乙肝，对于HBeAg阳性患者，治疗前HBV DNA、治疗结束时HBsAg的应答水平是HBsAg消失独立预测因子；对于HBeAg阴性患者，治疗疗程和治疗结束时HBsAg的应答水平是HBsAg消失独立预测因子；对于HBeAg阳性患者，高龄是唯一预测肝炎复发因素，对于HBeAg阴性患者，高龄、女性、治疗结束时HBsAg的应答水平高是肝炎复发独立预测因子；对于HBeAg阳性患者，治疗结束时HBsAg＜300 IU/ml者累积 HBsAg转阴率高，而对于对于HBeAg阴性患者，治疗结束时HBsAg＜120 IU/ml者累积HBsAg转阴率高，总体来讲，治疗结束时HBsAg ＜200 IU/ml者肝炎复发率低。

有学者研究发现，ADV长期治疗中国慢乙肝患者，大部分最后获得HBsAg转的阴患者，在第1年HBsAg下降的幅度明显高于未转阴者（-1.67vs-0.06，P=0.005）。另一些学者发现，TDF长期治疗HBeAg阳性慢乙肝患者HBsAg转阴者，TDF治疗24周时HBsAg下降≥1 log10 IU/ml是HBsAg转阴的预测因子（阴性预测值97.2%，阳性预测性44.8%）。

5.HBcAb滴度

以替比夫定的一项研究为例，231例接受聚乙二醇干扰素治疗和560例接受替比夫定治疗的患者中，治疗前HBcAb≥4.4log10且HBV DNA＜9log10的患者2年可获得较高的HBeAg血清学转换，说明治疗前HBcAb是HBeAg远期血清学转换重要预测因素。

除了以上因素外，非垂直传播感染、人种（白种人）、基因型（A或D型）、年龄(＜30岁)、身体质量指数（BMI＜22.5kg/m2)、非肝硬化、依从性等也是疗效较好的预测因素。

二、 治疗中的预测因素

   1.HBV DNA滴度

在抗病毒治疗过程中，通过监测HBV DNA，有助于评估疗效并及时调整治疗方案以获得更好的治疗效果，提高抗病毒疗效并改善长期预后。许多研究表明，早期HBV DNA转阴，可以有效预测HBeAg血清学转换。24周HBV DNA＜300拷贝/毫升，甚至更早期HBV DNA快速下降的患者，可获得较高的HBeAg血清转转换。一般而言,应在治疗24周后根据患者HBV DNA的水平来判断患者是否是初始治疗失败，将患者分为完全病毒学应答(HBV DNA低于检测下限)、部分病毒学应答(HBV DNA 300～1000拷贝/m1)和无应答(HBV DNA≥1000拷贝/m1)。完全病毒学应答的患者继续原药治疗；对部分病毒学应答的患者，如果采用的是低基因屏障的药物(如拉米夫定、替比夫定)，就应加用另一种无交叉耐药的药物联合治疗；如果采用的是高基因屏障的药物(如恩替卡韦、替诺福韦酯)或是采用非强效或抗病毒作用起效较慢的药物(如阿德福韦酯)，继续同种药物治疗至48周，但应每3个月复查1次HBV DNA，如果48周取得了完全病毒应答则继续该药物治疗，否则应加用另一种没用交叉耐药的药物。对无应答的患者应加用另一种强效的药物联合治疗，并应该每3个月复查1次HBV DNA。

2.ALT水平

ALT不但是肝脏炎症反应，也是人体清除乙肝病毒免疫清除能力的标志，如肝脏储备功能较好者，ALT保持在3～5倍以上疗效较佳，ALT越高，HBV DNA越容易转阴，越容易发生HBeAg血清学转换，不提倡给予降酶药，如上升幅度太快，到达5倍以上，可进行干扰适当使用降酶药。

3.HBeAg滴度

HBeAg定量检测是预测抗病毒疗效的潜在有效的指标，在抗病毒治疗中定量检测HBeAg水平的变化，就有可能间接观察机体免疫状态的变化和对抗病毒治疗的应答情况。还有一些研究表明动态监测HBeAg定量可以预测抗病毒治疗效果。有研究发现恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者的结果显示，治疗12周HBeAg滴度下降幅度≥90%者，多数患者能获得完全病毒学应答。慢乙肝治疗过程中HBeAg的下降幅度对预测HBeAg阴转或血清转换也有重大价值，我国也有研究显示，替比夫定治疗前12周血清HBeAg滴度下降幅度＞90%者，在治疗3年后HBeAg转阴率和HBeAg血清转换率均高于HBeAg下降幅度≤90%者，且耐药率也较低。24周时下降幅度＞75%，则48周时HBeAg的血清转换可达94.1%(P=0.027)。提示24周时HBeAg下降幅度是HBeAg血清转换一个很好的预测因子,另有研究显示替比夫定治疗24周时HBeAg水平＜2.1 S/CO的患者更有可能在104周时实现HBeAg血清学转换。还有一项替比夫定治疗慢性乙肝的研究显示：治疗过程有3个因素与抗病毒疗效强弱相关，按其作用强弱依次为：24周时HBeAg下降＞2 log PEIU/ml，12周时HBeAg下降＞1 log PEIU/ml，及基线HBeAg滴度。其中，最重要的就是24周时HBeAg下降＞2 log PEIU/ml，凡是符合这一条件的患者，在52周HBeAg血清转换率，HBeAg阳性患者的为95%，HBeAg阴性患者的为94.4%。

总之，慢性乙肝需要长期治疗，在抗病毒治疗过程中建立早期预测疗效的指标，是临床亟待解决的问题，也是医生和患者共同关注的问题。慢性乙型肝炎抗病毒治疗过程中监测早期病毒学应答，有助于实现个体化治疗方案，从而提高抗病毒疗效并改善长期预后。