乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）感染是全球严重的公共卫生问题。2021年世界卫生组织报告，全球有2.96亿慢性HBV感染者，每年新发HBV感染者约150例，死亡82万例。因此，有效应对慢性乙型肝炎 (chronic hepatitis B, CHB) 所带来的全球公共卫生威胁仍任重道远。
在“2021年津冀鲁豫肝病论坛”上，北京大学医学部庄辉院士作了“乙型肝炎治愈我们还能做什么？”学术报告，肝胆相照平台特邀首都医科大学附属北京佑安医院汤珊博士将该报告的精华内容整理成文，以飨读者。
1 概述：慢性乙型肝炎病毒感染的治愈
目前CHB患者接受抗病毒治疗，一般有以下3种结局：
（1）80%患者达到病毒学抑制，但停药后，病毒学反弹；
（2）18%-36%患者达到部分治愈，这是指经过核苷（酸）类似物治疗后，即使停药，HBV DNA也可持续检测不到，丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）恢复正常，但HBsAg仍为阳性，肝组织中仍有cccDNA和整合的HBV DNA；
（3）小于11%病人获得功能性治愈（临床治愈），即停药后HBsAg持续消失，血清中HBV DNA检测不到，ALT正常，但肝组织中仍有cccDNA和整合的HBV DNA。
目前核苷（酸）类似物和/或干扰素治疗还不能达到彻底治愈，即清除cccDNA和整合的HBV DNA。因此，目前CHB最理想的治疗终点是功能性治愈（临床治愈）。
2 慢性乙型肝炎患者的停药
确证HBsAg消失（有或无抗-HBs血清学转换）可以停药，已成为共识。韩国对16家医院276例经核苷（酸）类似物治疗至少6个月，确证HBsAg消失，至少检测2次，间隔≥6个月，其中131例为停药组，145例为继续治疗组，随访26.9年，两组HBsAg转阳率、HBV DNA阳转率和肝癌发生率无差异，说明CHB接受抗病毒治疗后，确证HBsAg消失（有或无抗-HBs血清学转换），可以停药。
但是，对于核苷（酸）类似物长期治疗无肝硬化的CHB患者获得HBeAg的血清学转换，HBV DNA持续检测不到，ALT持续正常，但HBsAg阳性的患者能否停药，尚有争议。各国指南建议不完全一致：
（1）美国肝病学会2018年指南：HBeAg阳性无肝硬化成年CHB患者达到抗-HBe血清学转换，巩固治疗一段时间，建议停用核苷（酸）类似物 (证据级别很低，有条件推荐)；对HBeAg阴性无肝硬化成年CHB停药需认真考虑疾病预后的利弊。
（2）欧洲肝病学会2017年指南：HBeAg阳性无肝硬化患者达到稳定HBeAg血清学转换和HBV DNA检测不到，巩固治疗至少12个月，可停用核苷（酸）类似物治疗，停药后应确保密切监测（证据II-2，推荐强度2）；HBeAg阴性无肝硬化有选择的患者，经核苷（酸）类似物治疗≥3年长期治疗，达到病毒学抑制，如能确保停药后密切监测，可考虑停药（证据II-2，推荐强度2）。
（3） 亚太肝病学会2015年指南：HBeAg阳性无肝硬化患者的最佳治疗期限未知，但HBeAg血清学转换后、HBV DNA用PCR法监测不到，ALT水平持续正常，治疗至少1年（A1），最佳为3年，可停药；HBeAg阴性无肝硬化患者达到HBV DNA检测不到，连续检测3次，每次间隔6月，确证检测不到可停药 (B1)
2021年亚太肝病学会发表CHB核苷（酸）类似物停药指导，该指导在经核苷（酸）类似物治疗后，HBV DNA检测不到的CHB患者管理流程图中提出，如果HBsAg＜100 IU/ml，在密切监测情况下，可考虑停药。但目前国内外对此类患者能否停用核苷（酸）类似物仍有争议。希腊研究报告，停药时HBsAg＜100 IU/mlCHB患者，70%可持续HBsAg＜100 IU/ml。台湾研究表明，HBsAg＜100 IU/ml时停药，仅50%患者可持续HBsAg＜100 IU/ml。
3 抗乙型肝炎病毒新药研究现状
CHB患者真正达到彻底治愈，需要新药的研发，目前的抗病毒药物还不能达到CHB彻底治愈。在研的抗HBV新药主要有两大类：
（1）针对HBV生命周期，包括阻止HBV进入肝细胞、直接靶向cccDNA、靶向病毒基因表达、衣壳组装和HBsAg释放等；
（2）针对宿主的免疫系统，包括宿主的固有免疫和适应性免疫等。
目前在研抗HBV新药多处于I/II期或临床前研究，仅一种进入III期；尚无一种新药单药治疗可显著提高临床治愈率；需要联合治疗，什么样的联合治疗最好，尚待研究；即使是联合治疗，也需长期治疗（1年以上）。激发宿主免疫药物相对滞后，多处于I期或临床前研究阶段，疗效待定。目前尚无类似丙型肝炎抗病毒药物那样可彻底治愈CHB的新药。
4 目前慢性乙型肝炎治疗的重点
扩大治疗
目前CHB治疗的重点是扩大治疗，减少肝病相关死亡。2016年美国对369例HBsAg阳性患者平均随访7年，发现死亡者中，不符合指南治疗标准的CHB患者的肝癌死亡占53%-80%；非肝癌死亡占30%-73%。2019年韩国对3624例未治疗的慢性HBV感染者多中心队列研究（中位数随访时间：4.6年），不符合治疗标准的CHB患者的肝癌死亡占33.5%~64.0%。说明现有国内外指南的治疗标准过严，有相当数量的CHB患者因不符合标准而未能接受抗病毒治疗，从而导致肝病相关死亡。因此，急需扩大CHB抗病毒治疗。
扩大对CHB患者治疗可以减少肝病相关死亡，有利于实现世界卫生组织提出的到2030年消除乙型肝炎目标。目前用于治疗的抗HBV药物耐受性好、使用简便、强效、低耐药、价格低，可及性高，可以有效抑制HBV复制，减轻肝损伤，逆转肝纤维化，减少肝硬化发生，降低肝癌、肝移植和肝病死亡，减少传染源，减少HBV传播和乙肝岐视。如果延误治疗，则治疗时间更长，效果更差，肝硬化、肝癌及并发症更多，费用和病死率更高。
扩大对CHB患者治疗包括以下4个方面：
（1） 降低启动CHB治疗的ALT阈值：将启动治疗的ALT阈值修订为男30 U/L，女19 U/L，可增加约30.7%~50%患者治疗；
（2）降低启动CHB治疗的HBV DNA域值，如ALT异常，排除其他原因，HBV DNA阳性即治疗，可增加约34%CHB患者治疗；
（3）治疗不确定期CHB患者（在初治患者中，不确定期约占40%）；
（4）治疗低病毒血症CHB患者。
专家简介
庄辉 院士
▪北京大学医学部基础医学院病原生物学系教授、博士生导师
▪曾任世界卫生组织病毒性肝炎咨询委员会委员、世界卫生组织西太区免疫控制乙型肝炎专家委员会委员、世界卫生组织西太区消灭脊髓灰质炎证实委员会委员
▪现任亚太区消灭病毒性肝炎联盟委员、中华医学会肝病学分会名誉主任委员
▪获国家科技进步二等奖3项
▪获美国专利1项、中国专利2项、新药证书3项
▪获卫生部、教育部和北京市科技进步奖多项
▪发表论文650余篇，参编英文专著5册、中文专著30册，译著1册
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