血糖调节机制

血糖调节机制

匿名提问

2008-09-26 20:16:32 发布

健康

2个回答

• 宋伊天 | 2008-09-26 20:26:11
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• 1.器官调节
  血糖调节基础，通过细胞水平到目的，通过物质转运和代谢中的关键酶活性来调节代谢的方向，属于物质反馈调节。
  2.激素调节
  降糖激素：胰岛素
  升糖激素：胰高血糖素，肾上腺素，糖皮质激素，生长素，甲状腺素，对血糖细胞的调节
  3.神经调节
  部位：下丘脑，自主神经（交感，副交感）
  方式：直接作用于肝脏，调节激素的分泌而影响血糖
  器官：肝脏，肌肉等
  4.其它单糖转化（乳糖等）-其他组织及衍生物
  5.尿糖
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• 政治制度 | 2009-11-04 10:19:10
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• 每个人都需要使其血糖水平维持在一个狭窄的生理范围内，不能太高，也不能太低。调节中的缺陷会引发诸如糖尿病这样严重的疾病。这种需要精心保持的平衡或者说动态平衡依赖于两种激素：胰岛素和胰高血糖素。因此，必须弄清血糖水平的调节机制。
  
         4月份的《自然-细胞生物学》上发表的一份报告提出了关于如何实现这种血糖动态平衡的新观点。 胰腺中存在着两种能够对血糖水平调节激素产生反应的细胞。β- 细胞能响应升高的血糖水平，生成胰岛素；而α- 细胞则能响应较低的血糖水平，生成胰高血糖素。胰岛素的作用能导致血糖水平降低，而胰高血糖素的作用是升高血糖水平。β- 细胞是如何对较高的血糖水平产生反应并分泌胰岛素的？
  
         这个问题得到了广泛的研究，而现在只有日内瓦市大学医学中心的Claes Wollheim及其同事所从事的新工作报告了α- 细胞对血糖水平变化的反应机制。 Wolheim及其同事证明，令人惊讶的是，α- 细胞能够对一种糖的中间产物产生反应，分泌胰高血糖素。当血糖较高时，β- 细胞能抑制α- 细胞的反应。这种抑制看来与β- 细胞释放出的锌有关。为了保证胰腺中的这两种细胞类型对同一个信号产生不同的反应，β- 细胞看来对α- 细胞分泌胰高血糖素产生了抑制作用。进一步分析锌从β- 细胞中的释放过程及其抑制α- 细胞分泌胰高血糖素的机制，可能为将来的糖尿病疗法提供新的方法。
     
     胰岛素和受体结合后,可刺激细胞加强对葡萄糖的转运,使血液中的葡萄糖
     
     被转运进细胞中,从而降低血液葡萄糖浓度.同时还可以促进细胞将葡萄糖
     
     转化为糖原储存起来,并抑制肝糖原分解为葡萄糖.
     
     ２型糖尿病患者普遍存在胰岛素分泌模式异常，临床上以第一时相胰岛素分泌缺失、餐后血糖生成增加为最早的表现，这一缺陷可导致对肝糖输出的抑制不足，从而加重餐后血糖的升高；餐后血糖一旦生成，再将其转化为糖原在肝脏中储存起来所需要的胰岛素量远远大于抑制肝糖输出所需要的胰岛素量，这时机体不得不通过增加第二时相胰岛素分泌来使血糖下降，这无疑加重了β细胞的负担和外周组织对胰岛素的抵抗，使疾病恶性循环。既然２型糖尿病患者存在餐后血糖高峰和胰岛素分泌高峰的不一致，那么解决上述矛盾的方法有以下两种：一是使餐后血糖高峰后移，二是改变胰岛素分泌模式，使胰岛素分泌高峰前移（即恢复第一时相胰岛素分泌），前者可通过减慢进食速度、食用富含食物纤维的食物和服用糖苷酶抑制剂等药物来实现，而后者可通过那格列奈等药物来达到。很显然，后一种方法更符合人的正常生理，疗效更显著，针对了问题的根本（图１）。
  
     　　虽然磺脲类降糖药物和那格列奈都通过与胰岛β细胞上磺脲类受体的结合而发挥降糖作用，但是那格列奈起效快，作用时间短，而磺脲类则正好相反，起效慢，作用持续时间也长。正是这些差异导致多数磺脲类药物主要通过增加胰岛素分泌总量来控制血糖，而并不能有效针对胰岛素分泌模式的变化，因此可增加低血糖危险，并增加患者的体重。所以，对于２型糖尿病患者来说，磺脲类药物不是理想的首选药物。那格列奈则不存在这些问题，对于早期的肥胖型２型糖尿病患者来说，那格列奈所体现的不是胰岛素促泌作用，而是改善了胰岛素分泌模式。从严格意义上讲，那格列奈并不是胰岛素促泌剂，因为它不增加胰岛素分泌总量。临床上，那格列奈是胰岛素分泌模式的调节剂。
  
     　　改变胰岛素分泌模式与强化血糖控制
  
     　　强化血糖控制是减少糖尿病并发症发病危险的保证。２００２年亚太地区２型糖尿病政策组制定的糖尿病控制目标是空腹血糖＜６．１ ｍｍｏｌ／Ｌ和血红蛋白Ａ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）＜６．５％。但是，统计资料显示，目前中国２型糖尿病患者的平均空腹血糖和ＨｂＡlc分别为８．７ ｍｍｏｌ／Ｌ和７．７％，空腹血糖和ＨｂＡlc达标率仅分别为１８．４％和２５．９％。
  
     　　血糖控制无法达标的首要原因在于血糖控制得越低，发生低血糖事件的危险越大。举例来说，当ＨｂＡlc控制于８％左右时，降糖药物所致血糖波动的低谷不会触及低血糖水平；但如果控制目标继续降低，则触及低血糖水平的可能性就越大，当ＨｂＡlc达到７％时，发生严重低血糖的危险可增加３倍。
  
     　　低血糖发生危险不仅与血糖控制水平相关，而且与不同降糖药物所引起的血糖波动相关。不同的血糖波动可导致不同的低血糖触礁危险，表现为不同药物在相同的血糖控制水平具有不同的低血糖发病危险，同样，不同药物在同样的低血糖发病危险的条件下，血糖控制的满意度也是不同的（图２）。因此，控制血糖波动是强化血糖控制的保证。Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ等的研究显示，与格列本脲比较，那格列奈可模拟胰岛素分泌的正常生理模式，迅速恢复第一时相胰岛素分泌，在餐后使胰岛素分泌迅速增加，在下一餐前又恢复到与安慰剂组相同的胰岛素水平，显著降低了总的胰岛素暴露面积，从而避免了血糖波动，降低了低血糖危险。
  
     　　Ｄｅｌ Ｐｒａｔｏ等对１３项涉及那格列奈的随机、双盲、安慰剂或活性药物对照的临床试验进行了荟萃分析。结果显示，２２０４例服用那格列奈的患者在６个月内仅发生了８５次低血糖事件，其低血糖发生率为０．８次／百例患者／月，远远低于格列本脲组（４．５次／百例患者／月），略高于二甲双胍组。对于ＨｂＡ１ｃ基线值很低（＜７．５％）的患者，那格列奈的低血糖发生危险仍很低（１．３次／百例患者／月），而格列本脲却增至６．６次／百例患者／月。此外，年龄对那格列奈所致低血糖事件发生率没有影响，表明那格列奈也适用于老年患者（图３）。
  
     　　总而言之，那格列奈对胰岛素分泌模式的改变可以使胰岛素在最佳时机发挥作用，在较低的低血糖风险时达到强化血糖控制的目的。
  
     　　改变胰岛素分泌模式
  
     　　带来降糖外作用
  
     　　改变胰岛素分泌模式不仅可强化血糖控制，还可带来降糖外作用。日本Ｋｉｔａｈａｒａ等在第４０届欧洲糖尿病研究学会（ＥＡＳＤ）年会上报告，那格列奈不但可恢复第一时相胰岛素分泌，而且具有降甘油三酯作用。餐后高甘油三酯血症是２型糖尿病的特征性病理生理改变，也是引起糖尿病血管并发症的一个重要因素。Ｋｉｔａｈａｒａ以９周大的Ｇｏｔｏ－Ｋａｋｉｚａｋｉ大鼠为研究对象给这些大鼠喂饲含３０％牛油的高脂膳食，并将其分成两组，在每次进餐前分别口饲那格列奈或安慰剂，共１２周。高脂膳食的急性效应为导致胰岛素分泌延迟、餐后２小时的血浆甘油三酯水平显著升高和血浆游离脂肪酸水平大幅波动，而那格列奈治疗不但可恢复第一时相胰岛素分泌，而且可显著抑制餐后血浆甘油三酯的升高和游离脂肪酸水平的波动。高脂膳食的慢性效应为增加大鼠体重、附睾脂肪垫重量、空腹血糖、肝脏重量和肝脏甘油三酯含量，而那格列奈治疗可显著抑制肝脏重量的增加，并有降低肝脏甘油三酯含量的趋势。此外，高脂膳食还使ＳＲＥＢＰ１、脂肪酸合成酶和ＡＴＰ柠檬酸裂解酶等在肝脏中的表达增加了１．５～２倍，而那格列奈治疗不增加上述脂肪合成基因的表达，但可使ＰＰＡＲα及其下游酶（如脂酰辅酶Ａ氧化酶和脂酰辅酶Ａ合成酶）表达减少１．３～２倍。该研究显示，那格列奈不但可抑制餐后外源性甘油三酯水平的增高，而且可抑制饮食诱导的肝脏脂肪生成，这些作用还可通过增强脂质氧化达到慢性抑制甘油三酯在肝脏中积聚的效果。因此，研究人员认为，那格列奈治疗有助于控制餐后脂肪代谢和预防２型糖尿病患者发生代谢综合征。
  
     　　虽然Ｋｉｔａｈａｒａ等的研究仅仅为一项动物研究，但早在今年６月举行的第６３届美国糖尿病学会（ＡＤＡ）年会上，多位研究者关于那格列奈治疗２型糖尿病的最新研究结果已经显示，针对性地纠正胰岛素分泌模式缺陷不仅可改善患者的餐后血糖，而且对胰岛β细胞功能及胰岛素抵抗、组织型纤溶酶原激活物（ｔＰＡ）、纤溶酶原激活物抑制物（ＰＡＩ－１）、游离脂肪酸、甘油三酯和血压等多个心血管危险因素都有益，可为患者带来更多益处。日本Ｍｏｒｉ等报告了那格列奈对血脂水平的影响。他们发现２型糖尿病患者在服用那格列奈后，不仅餐后１小时胰岛素水平显著升高，而且游离脂肪酸水平显著降低，原先甘油三酯水平较高者在服药后出现餐后甘油三酯水平的下降，从而认为餐后血脂转化与第一时相胰岛素分泌之间可能存在密切关系。日本Ｙａｍａｇｕｃｈｉ等则报道了那格列奈对血压水平的影响。他们发现，６２ 例２ 型糖尿病或糖耐量受损患者在接受那格列奈治疗１２ 周后出现了收缩压的降低，从而认为第一时相胰岛素分泌情况和餐后血糖水平与血压之间可能存在相关性。
  
     　　综上所述，那格列奈在恢复第一时相胰岛素分泌、控制餐后血糖的同时，还具有改善血脂、血压等胰岛素抵抗综合征其他表现的作用，提示纠正胰岛素分泌模式缺陷有助于降低患者的心血管病危险，其作用机制值得进一步研究。
  
     　　那格列奈纠正胰岛素抵抗的作用机制
  
     　　与通常人们对促进胰岛素分泌的药物的理解不同，那格列奈可通过改善胰岛素分泌来纠正胰岛素抵抗。Ｋａｈｎ等早在１９９３ 年就提出β细胞功能和胰岛素敏感性之间存在负相关性。Ｓｈｉｂａ报告，经那格列奈治疗后的２型糖尿病患者不仅出现了餐后胰岛素分泌的增加和餐后血糖的降低，同时还表现出对胰岛素敏感性的改善。研究者认为，由于那格列奈具有特异的按需分泌特性，餐前服用时可以通过有效恢复２型糖尿病患者的第一时相胰岛素分泌，抑制餐时的过度血糖生成，这就减少了对胰岛素的需要量，从而减轻患者的胰岛素抵抗，并最终抑制空腹状态下患者的过度肝糖输出（图４）。
  
     　　那格列奈虽然也敦促胰岛素的分泌，但它使胰岛素分泌增加的总量却低于传统磺脲类药物，从而减少了机体暴露在高胰岛素水平下的时间。也就是说，那格列奈可以通过使胰岛素在最佳时机发挥作用而获得最大效果，并进一步减少胰岛素分泌总量，不仅对保护β细胞、延缓胰岛功能的衰退具有重要的意义，同时还打破了胰岛素抵抗的恶性循环。
  
     　　其次，日本Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ等还在ＡＤＡ年会上提出，那格列奈可能通过胰腺外作用来改善胰岛素抵抗。他们观察了那格列奈单次治疗对６０例２型糖尿病患者胰岛素分泌的影响。其结果显示，那格列奈的降糖作用同时涉及第一时相和第二时相胰岛素分泌；此外，那格列奈可能还存在胰腺外作用，通过改善胰岛素敏感性来进一步调节血糖。至于胰腺外作用是否真正存在以及是如何起作用的，目前还知之甚少。前述Ｍｏｒｉ等观察到的那格列奈对血清游离脂肪酸水平的影响值得深入研究，因为目前认为游离脂肪酸与胰岛素抵抗之间存在密切相关性。
  
     　　那格列奈独特的改善胰岛素分泌模式的作用具有保护β细胞、延缓胰２型糖尿病患者普遍存在胰岛素分泌模式异常，临床上以第一时相胰岛素分泌缺失、餐后血糖生成增加为最早的表现，这一缺陷可导致对肝糖输出的抑制不足，从而加重餐后血糖的升高；餐后血糖一旦生成，再将其转化为糖原在肝脏中储存起来所需要的胰岛素量远远大于抑制肝糖输出所需要的胰岛素量，这时机体不得不通过增加第二时相胰岛素分泌来使血糖下降，这无疑加重了β细胞的负担和外周组织对胰岛素的抵抗，使疾病恶性循环。既然２型糖尿病患者存在餐后血糖高峰和胰岛素分泌高峰的不一致，那么解决上述矛盾的方法有以下两种：一是使餐后血糖高峰后移，二是改变胰岛素分泌模式，使胰岛素分泌高峰前移（即恢复第一时相胰岛素分泌），前者可通过减慢进食速度、食用富含食物纤维的食物和服用糖苷酶抑制剂等药物来实现，而后者可通过那格列奈等药物来达到。很显然，后一种方法更符合人的正常生理，疗效更显著，针对了问题的根本（图１）。
  
     　　虽然磺脲类降糖药物和那格列奈都通过与胰岛β细胞上磺脲类受体的结合而发挥降糖作用，但是那格列奈起效快，作用时间短，而磺脲类则正好相反，起效慢，作用持续时间也长。正是这些差异导致多数磺脲类药物主要通过增加胰岛素分泌总量来控制血糖，而并不能有效针对胰岛素分泌模式的变化，因此可增加低血糖危险，并增加患者的体重。所以，对于２型糖尿病患者来说，磺脲类药物不是理想的首选药物。那格列奈则不存在这些问题，对于早期的肥胖型２型糖尿病患者来说，那格列奈所体现的不是胰岛素促泌作用，而是改善了胰岛素分泌模式。从严格意义上讲，那格列奈并不是胰岛素促泌剂，因为它不增加胰岛素分泌总量。临床上，那格列奈是胰岛素分泌模式的调节剂。
  
     　　改变胰岛素分泌模式与强化血糖控制
  
     　　强化血糖控制是减少糖尿病并发症发病危险的保证。２００２年亚太地区２型糖尿病政策组制定的糖尿病控制目标是空腹血糖＜６．１ ｍｍｏｌ／Ｌ和血红蛋白Ａ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）＜６．５％。但是，统计资料显示，目前中国２型糖尿病患者的平均空腹血糖和ＨｂＡlc分别为８．７ ｍｍｏｌ／Ｌ和７．７％，空腹血糖和ＨｂＡlc达标率仅分别为１８．４％和２５．９％。
  
     　　血糖控制无法达标的首要原因在于血糖控制得越低，发生低血糖事件的危险越大。举例来说，当ＨｂＡlc控制于８％左右时，降糖药物所致血糖波动的低谷不会触及低血糖水平；但如果控制目标继续降低，则触及低血糖水平的可能性就越大，当ＨｂＡlc达到７％时，发生严重低血糖的危险可增加３倍。
  
     　　低血糖发生危险不仅与血糖控制水平相关，而且与不同降糖药物所引起的血糖波动相关。不同的血糖波动可导致不同的低血糖触礁危险，表现为不同药物在相同的血糖控制水平具有不同的低血糖发病危险，同样，不同药物在同样的低血糖发病危险的条件下，血糖控制的满意度也是不同的（图２）。因此，控制血糖波动是强化血糖控制的保证。Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ等的研究显示，与格列本脲比较，那格列奈可模拟胰岛素分泌的正常生理模式，迅速恢复第一时相胰岛素分泌，在餐后使胰岛素分泌迅速增加，在下一餐前又恢复到与安慰剂组相同的胰岛素水平，显著降低了总的胰岛素暴露面积，从而避免了血糖波动，降低了低血糖危险。
  
     　　Ｄｅｌ Ｐｒａｔｏ等对１３项涉及那格列奈的随机、双盲、安慰剂或活性药物对照的临床试验进行了荟萃分析。结果显示，２２０４例服用那格列奈的患者在６个月内仅发生了８５次低血糖事件，其低血糖发生率为０．８次／百例患者／月，远远低于格列本脲组（４．５次／百例患者／月），略高于二甲双胍组。对于ＨｂＡ１ｃ基线值很低（＜７．５％）的患者，那格列奈的低血糖发生危险仍很低（１．３次／百例患者／月），而格列本脲却增至６．６次／百例患者／月。此外，年龄对那格列奈所致低血糖事件发生率没有影响，表明那格列奈也适用于老年患者（图３）。
  
     　　总而言之，那格列奈对胰岛素分泌模式的改变可以使胰岛素在最佳时机发挥作用，在较低的低血糖风险时达到强化血糖控制的目的。
  
     　　改变胰岛素分泌模式
  
     　　带来降糖外作用
  
     　　改变胰岛素分泌模式不仅可强化血糖控制，还可带来降糖外作用。日本Ｋｉｔａｈａｒａ等在第４０届欧洲糖尿病研究学会（ＥＡＳＤ）年会上报告，那格列奈不但可恢复第一时相胰岛素分泌，而且具有降甘油三酯作用。餐后高甘油三酯血症是２型糖尿病的特征性病理生理改变，也是引起糖尿病血管并发症的一个重要因素。Ｋｉｔａｈａｒａ以９周大的Ｇｏｔｏ－Ｋａｋｉｚａｋｉ大鼠为研究对象给这些大鼠喂饲含３０％牛油的高脂膳食，并将其分成两组，在每次进餐前分别口饲那格列奈或安慰剂，共１２周。高脂膳食的急性效应为导致胰岛素分泌延迟、餐后２小时的血浆甘油三酯水平显著升高和血浆游离脂肪酸水平大幅波动，而那格列奈治疗不但可恢复第一时相胰岛素分泌，而且可显著抑制餐后血浆甘油三酯的升高和游离脂肪酸水平的波动。高脂膳食的慢性效应为增加大鼠体重、附睾脂肪垫重量、空腹血糖、肝脏重量和肝脏甘油三酯含量，而那格列奈治疗可显著抑制肝脏重量的增加，并有降低肝脏甘油三酯含量的趋势。此外，高脂膳食还使ＳＲＥＢＰ１、脂肪酸合成酶和ＡＴＰ柠檬酸裂解酶等在肝脏中的表达增加了１．５～２倍，而那格列奈治疗不增加上述脂肪合成基因的表达，但可使ＰＰＡＲα及其下游酶（如脂酰辅酶Ａ氧化酶和脂酰辅酶Ａ合成酶）表达减少１．３～２倍。该研究显示，那格列奈不但可抑制餐后外源性甘油三酯水平的增高，而且可抑制饮食诱导的肝脏脂肪生成，这些作用还可通过增强脂质氧化达到慢性抑制甘油三酯在肝脏中积聚的效果。因此，研究人员认为，那格列奈治疗有助于控制餐后脂肪代谢和预防２型糖尿病患者发生代谢综合征。
  
     　　虽然Ｋｉｔａｈａｒａ等的研究仅仅为一项动物研究，但早在今年６月举行的第６３届美国糖尿病学会（ＡＤＡ）年会上，多位研究者关于那格列奈治疗２型糖尿病的最新研究结果已经显示，针对性地纠正胰岛素分泌模式缺陷不仅可改善患者的餐后血糖，而且对胰岛β细胞功能及胰岛素抵抗、组织型纤溶酶原激活物（ｔＰＡ）、纤溶酶原激活物抑制物（ＰＡＩ－１）、游离脂肪酸、甘油三酯和血压等多个心血管危险因素都有益，可为患者带来更多益处。日本Ｍｏｒｉ等报告了那格列奈对血脂水平的影响。他们发现２型糖尿病患者在服用那格列奈后，不仅餐后１小时胰岛素水平显著升高，而且游离脂肪酸水平显著降低，原先甘油三酯水平较高者在服药后出现餐后甘油三酯水平的下降，从而认为餐后血脂转化与第一时相胰岛素分泌之间可能存在密切关系。日本Ｙａｍａｇｕｃｈｉ等则报道了那格列奈对血压水平的影响。他们发现，６２ 例２ 型糖尿病或糖耐量受损患者在接受那格列奈治疗１２ 周后出现了收缩压的降低，从而认为第一时相胰岛素分泌情况和餐后血糖水平与血压之间可能存在相关性。
  
     　　综上所述，那格列奈在恢复第一时相胰岛素分泌、控制餐后血糖的同时，还具有改善血脂、血压等胰岛素抵抗综合征其他表现的作用，提示纠正胰岛素分泌模式缺陷有助于降低患者的心血管病危险，其作用机制值得进一步研究。
  
     　　那格列奈纠正胰岛素抵抗的作用机制
  
     　　与通常人们对促进胰岛素分泌的药物的理解不同，那格列奈可通过改善胰岛素分泌来纠正胰岛素抵抗。Ｋａｈｎ等早在１９９３ 年就提出β细胞功能和胰岛素敏感性之间存在负相关性。Ｓｈｉｂａ报告，经那格列奈治疗后的２型糖尿病患者不仅出现了餐后胰岛素分泌的增加和餐后血糖的降低，同时还表现出对胰岛素敏感性的改善。研究者认为，由于那格列奈具有特异的按需分泌特性，餐前服用时可以通过有效恢复２型糖尿病患者的第一时相胰岛素分泌，抑制餐时的过度血糖生成，这就减少了对胰岛素的需要量，从而减轻患者的胰岛素抵抗，并最终抑制空腹状态下患者的过度肝糖输出（图４）。
  
     　　那格列奈虽然也敦促胰岛素的分泌，但它使胰岛素分泌增加的总量却低于传统磺脲类药物，从而减少了机体暴露在高胰岛素水平下的时间。也就是说，那格列奈可以通过使胰岛素在最佳时机发挥作用而获得最大效果，并进一步减少胰岛素分泌总量，不仅对保护β细胞、延缓胰岛功能的衰退具有重要的意义，同时还打破了胰岛素抵抗的恶性循环。
  
     　　其次，日本Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ等还在ＡＤＡ年会上提出，那格列奈可能通过胰腺外作用来改善胰岛素抵抗。他们观察了那格列奈单次治疗对６０例２型糖尿病患者胰岛素分泌的影响。其结果显示，那格列奈的降糖作用同时涉及第一时相和第二时相胰岛素分泌；此外，那格列奈可能还存在胰腺外作用，通过改善胰岛素敏感性来进一步调节血糖。至于胰腺外作用是否真正存在以及是如何起作用的，目前还知之甚少。前述Ｍｏｒｉ等观察到的那格列奈对血清游离脂肪酸水平的影响值得深入研究，因为目前认为游离脂肪酸与胰岛素抵抗之间存在密切相关性。
  
     　　那格列奈独特的改善胰岛素分泌模式的作用具有保护β细胞、延缓胰岛功能衰退和纠正胰岛素抵抗的作用，此外它可能还具有胰腺外作用，可以进一步改善胰岛素敏感性。胰岛功能衰退和纠正胰岛素抵抗的作用，此外它可能还具有胰腺外作用，可以进一步改善胰岛素敏感性。