Vaccines 2024年4月18日发表了一篇美国国立卫生研究院国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所肝病科临床肝病研究科Maria Mironova and Marc G. Ghany的一篇综述，讨论了过去的40年里乙肝疫苗接种程序、特殊健康人群接种、免疫持久性、加强接种、接种经济效益及乙肝防控进展情况，现于摘录，供学习。
乙型肝炎病毒是全球肝硬化和肝细胞癌（HCC）的最重要因素。接种疫苗是预防乙型肝炎及其相关发病率和死亡率的最有效方法，也是预防丁型肝炎病毒感染的唯一方法。乙型肝炎疫苗已在世界范围内使用了四十多年;它以单抗原或三抗原形式提供，并与针对其他感染的疫苗联合使用。疫苗的使用和新生儿出生时接种能使母婴传播、慢性乙型肝炎和肝细胞癌持续下降，但全球新生问出生首针剂量接种率仍然不理想。在本综述中，我们将讨论不同的乙型肝炎疫苗免疫程序、疫苗接种指南、免疫持久性和疫苗逃逸株，以及疫苗接种的临床和经济效益。
乙型肝炎病毒（HBV）感染是慢性肝病的主要原因，也是全球肝细胞癌（HCC）的主要原因。世界卫生组织（World Health Organization， WHO）估计，全球每年有2.96亿人患有慢性HBV感染，82万例HBV相关死亡。
虽然有有效的治疗方法，但没有一种是可以治愈的。自1980年以来，一种安全有效的疫苗已经问世，但慢性乙肝病毒感染的患病率并未大幅下降。普遍接种疫苗可防止乙型肝炎病毒的纵向和水平传播，与慢性乙型肝炎发病率和死亡率的降低有关，并且已被证明是具有成本效益的。此外，接种乙型肝炎疫苗可以预防丁型肝炎病毒（HDV）和肝癌感染，尤其是儿童肝癌。事实上，该疫苗被认为是最早的抗癌疫苗之一。因此，乙型肝炎疫苗被列入190个国家和地区的国家/地区免疫计划;然而，推荐出生剂量 （BD） 疫苗的接种率仍然不理想。
在本文中，我们将讨论HBV疫苗的开发;免疫程序;关于哪些人应该接种疫苗的指导，包括特殊健康人群;免疫持久性;疫苗逃逸株;以及在消除乙肝病毒方面取得的进展。
乙型肝炎病毒和乙型肝炎疾病
HBV是一种部分双链DNA病毒，属于Hepadnaviridae家族。完整的病毒粒子（Dane粒子）具有直径~42nm的球形双壳结构。电子显微镜可以观察到两个较小的球形和丝状颗粒，由乙型肝炎表面抗原 （HBsAg） 组成，与宿主脂质复合但缺乏病毒 DNA。因此，这些颗粒是非传染性的，并且数量远远超过传染性的丹麦颗粒。病毒基因组有四个重叠的开放阅读框，编码七种病毒蛋白：核心蛋白、聚合酶蛋白、e 抗原、大、中、小表面抗原以及 x 蛋白。肝细胞是HBV的主要复制位点。复制通过RNA中间体发生，病毒基因组可以整合到宿主基因组中。根据表面基因的序列变异性，已经确定了八种公认的基因型 A-H，以及另外两种可能的基因型 I-J。有四种血清型，adw、ayw、ayr 和 adr，它们都有一个共同的“a”决定簇，即中和抗体（抗 HB）。这解释了HBV疫苗提供的广泛保护。
乙型肝炎病毒是一种血液传播的病原体。传播可以是垂直传播，也称为母婴传播（mother-to-child transmission， MTCT），也可以是水平传播，通过幼儿之间、家庭接触、期间或注射吸毒接触受污染的血液或体液，以及院内传播[5]。在乙型肝炎病毒高发地区，乙型肝炎病毒的传播方式存在地理差异。亚洲的主要传播方式是纵向传播，因为乙型肝炎抗原（HBeAg）阳性率在育龄妇女中很高，而在撒哈拉以南非洲，主要传播方式是幼儿和儿童之间的水平传播，大多数在学龄前感染。水平传播是低流行地区的主要传播方式。初始感染通常无症状且呈无症状，尤其是当感染为垂直感染时。大约 30% 的成人可能出现黄疸;急性肝衰竭并不常见，但可发生于成人和儿童。慢性感染的发生与年龄有关，>90%的1岁以下人群发生，30%的5岁以下人群发生，成人不到10%的发生率。据估计，25%的慢性感染者有发生肝硬化的风险[8]。一旦发生肝硬化，肝细胞癌的风险为每年 2-4%。值得注意的是，~20%的HCC在没有肝硬化的情况下发生[9]。
HBV疫苗开发史
Blumberg和Millman最初于1969年提出了使用源自人血浆的HBsAg开发乙型肝炎疫苗的概念。在 1970 年代初期，Krugman 等人测试了从 HBsAg 阳性者的血液中获得的含有 HBsAg 的纯化热灭活血浆的功效。它的保护作用约为70%，与一次接种相比，两次接种显示出更好的保护作用。美国国家过敏和传染病研究所的Purcell和Gerin、默克公司的Hilleman和图尔病毒学研究所的Maupas分别从HBsAg阳性者的血浆中分离和纯化了HBsAg，并测试了黑猩猩的免疫原性和有效性。最终，第一种血浆衍生疫苗Heptavax-B由默克公司生产，并于1981年获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准(图1).
图1
乙型肝炎疫苗开发进程表（HBsAg，乙型肝炎表面抗原;CpG，胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸）。
使用血浆生产疫苗带来了一些挑战：可用于疫苗生产的合适血浆数量有限、纯化成本以及可能受到其他传染性病原体的污染。1986年，重组DNA技术的出现导致了第一种人类重组疫苗的开发，这也是由Hilleman通过默克公司和Chiron公司的合作开发的。HBsAg在载体转化的酿酒酵母细胞中表达。早期研究证实了新型重组疫苗的安全性和有效性;此外，抗HBs血清转化率与血浆生产的疫苗相似。欧洲第一种重组疫苗是由葛兰素史克（GSK）生产的Engerix-B/HepB-Eng。
两种重组疫苗Recombivax-HB（默克）和Engerix-B（葛兰素史克）已经成功使用了近四十年。许多研究已经证明了保护的安全性、有效性和持久性。然而，在某些人群中实现充分和持久的血清保护，如老年人和免疫功能低下的个体以及慢性肾脏病（CKD）患者，仍然是一个挑战。为了提高这些人群的血清保护率并减少疫苗剂量，开发了两种第三代疫苗。Heplisav-B（Hep-CpG）含有小S蛋白和新型胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸（CpG）免疫刺激佐剂（CpG 1018），于2017年在美国获得监管批准。PreHevbrio（最初授权为Sci-B-Vac）含有小S蛋白，并通过添加大（pre-S1）和中（pre-S2）蛋白进行增强，于2021年获得批准。与常规重组疫苗相比，2剂Heplisav-B疗程可实现更快、更持久的血清保护，尤其是在低应答率人群中[20,21,22]。三剂PreHevbrio疗程的研究表明，在一般成年人群中，血清保护率并不劣于常规重组疫苗。一项针对炎症性肠病（inflammatory bowel disease， IBD）患者的研究显示，与单抗原疫苗相比，血清保护率更高[23,24]。
新型疫苗的开发
虽然目前的疫苗是有效的，但对两剂或三剂的要求仍然是生产和更广泛使用的障碍。目前的研究旨在开发更具免疫原性的疫苗，使用新型佐剂，从而提高血清保护率，特别是在难以接种疫苗的人群中。铁蛋白纳米颗粒-preS1疫苗具有显著的抗体反应，具有作为预防性和治疗性疫苗的潜力[25]。一种编码小鼠DEC-205单链片段变量（mDEC-205-scFv）的质粒DNA融合疫苗通过DC特异性表面分子DEC-205将抗原引导至树突状细胞（DC），与HBsAg相连[26]。该疫苗被证明可以在 HBV 转基因小鼠中诱导强大的抗病毒 T 细胞和针对 HBsAg 的抗体免疫。另一种方法是使用HBsAg病毒样颗粒（VLP）作为生物模板来合成二氧化硅佐剂VLP@Silica纳米疫苗，这可以诱导体液和细胞免疫反应[27]。COVID-19疫苗的成功刺激了对乙型肝炎mRNA疫苗的进一步研究。虽然mRNA疫苗最初是一种很有前途的治疗性疫苗，但可以诱导更强大的免疫反应，并可用于预防[28]。战略还侧重于利用新的递送系统，包括腺病毒和酵母载体，以提高疫苗有效性。腺病毒载体已被注意到会引起强烈的抗体反应，这对于血清转化率低的个体特别有希望。此外，与重组疫苗相比，基于腺病毒载体的疫苗在易于生产和降低储存成本方面具有优势，有可能提高其在低收入和中等收入国家的采用率[29]。另一种抗原递送的新方法是用甘露糖修饰的聚乳酸-乙醇酸共聚糖酸纳米颗粒涂覆可溶性微针阵列。这种方法的原理证明在小鼠模型中得到了证明[30]。
正在探索替代接种途径，包括鼻内和皮内途径。一种含有 HBsAg 和乙型肝炎核心抗原 （HBcAg） 的鼻内疫苗与羧基乙烯基聚合物 （CVP-NASVAC） 混合作为粘度增强剂，被证明可诱导抗 HBs 和抗 HBc 的产生，并导致 HBs 和 HBc 特异性细胞毒性 T 淋巴细胞反应显着增加在既往乙型肝炎重组疫苗无反应者中。另一种方法是微针贴片，这是一种很有前途的疫苗递送方法，不需要冷链系统，便于在医疗资源稀缺的地区使用;与传统的肌肉注射相比，它已被证明能引起更强的免疫反应[31,32]。
使用对象人群的适应症
台湾地区是乙型肝炎疫苗流行率为15-20%的流行地区，在使用乙型肝炎疫苗之前，台湾地区是第一个在1984年引入HBV疫苗接种计划的地区。最初对HBsAg阳性母亲所生的婴儿进行疫苗接种，后来在1986年扩大到所有婴儿。在HBsAg患病率较低的非流行国家中，建议HBV风险增加的婴儿、儿童和成人接种疫苗。这些人包括男男性行为者（MSM）、感染者的家庭接触者、需要血液透析的人（HD）、地中海贫血者、医护人员和收容人员。由于与某些风险相关的耻辱感，识别高风险个体是一项挑战。此外，异性恋者、注射吸毒者（PWID）、女性和青少年的感染率也在稳步上升。未能降低疾病发病率凸显了制定新战略的必要性。1991年，世界卫生组织（World Health Organization， WHO）认识到慢性乙型肝炎的公共卫生负担，建议到1997年将HBV疫苗接种纳入全球国家免疫规划[35]。此外，在1994年，他们设定了一个目标，即到2001年将儿童中的新感染人数减少80%。2009年，WHO建议所有新生儿及时接种BD HBV疫苗（出生后24小时内）[36]。
1991年，美国建议所有婴幼儿普遍接种乙肝疫苗。作为美国消除HBV传播的国家战略的一部分，疫苗接种建议进一步扩大，包括对既往未接种疫苗的儿童和青少年进行补种免疫，以及对感染风险增加的未接种疫苗的成年人进行疫苗接种[37]。2023 年，美国疾病控制与预防中心 （CDC） 更新了他们的建议，建议所有 59 岁以下未接种疫苗或疫苗接种状态不明的成年人以及 60 岁或以上有乙型肝炎感染危险因素或需要保护的成年人接种乙型肝炎疫苗（表1).此外，CDC建议所有成年人一生中至少接受一次HBV筛查[38,39]。
表1
在美国应该接种乙型肝炎疫苗的人。
需要接种乙型肝炎疫苗的人群
以下人士应接种乙型肝炎疫苗：
所有婴儿
以前未接种过疫苗的儿童和青少年
19-59 岁以前未接种过疫苗的成年人
具有感染危险因素的 60 岁以上成年人
以下人群可以接种乙型肝炎疫苗：
60 岁以上且无感染危险因素的成年人
有性暴露感染风险的人：
HBsAg阳性者的性伴侣
男男性行为者
寻求性传播感染评估或治疗的人
没有长期一夫一妻制关系的性活跃者
经皮或粘膜暴露于血液有感染风险的人：
注射吸毒者
HBsAg阳性者的家庭接触者
医疗保健和公共安全人员
接受透析的人
发育障碍者设施的工作人员和居民
由主治临床医生酌情决定的糖尿病患者
其他：
丙型肝炎感染者或艾滋病毒感染者
患有慢性肝病或糖尿病的人
前往HBsAg患病率≥2%的国家的旅行者
被监禁者
HBV、乙型肝炎病毒;HBsAg，乙型肝炎表面抗原。改编自美国免疫实践咨询委员会的建议，2022年[39]。
免疫接种时间表
乙型肝炎疫苗可作为单抗原制剂使用，可在出生、婴儿期、儿童期和成年期接种，也可作为多抗原疫苗仅供成人使用。它也可作为婴儿和儿童免疫接种的联合疫苗的一部分，包括 DTaP-HepB-IPV （Pediarix），由白喉、破伤风类毒素和吸附的无细胞百日咳 （DTaP） 组成;灭活脊髓灰质炎疫苗（IPV）和乙型肝炎（重组）;DTaP-IPV-Hib-HepB （Vaxelis），一种含有白喉、破伤风类毒素和吸附无细胞百日咳的六价制剂;灭活脊髓灰质炎疫苗、乙型流感嗜血杆菌（Hib）和乙型肝炎（重组）;与儿童和成人甲型肝炎疫苗联合使用（HepA-HepB、Twinrix）[40]。目前尚不清楚HBV疫苗会影响其他疫苗的免疫原性[41,42]。
重组乙型肝炎疫苗的成人剂量为 10-40 μg HBsAg，儿童剂量为 5-10 μg HBsAg。免疫功能低下的患者可以接种更高剂量的疫苗。该疫苗通过肌肉注射到婴儿大腿前外侧或大龄儿童和成人的三角肌中。皮内注射可能是一种潜在的替代给药途径。每次注射需要较少量的HBsAg，因此节省了成本。研究显示，在低反应人群中，如IBD患者和HD患者，可诱导更高的血清转化率[43,44]。
对于一级预防，世界卫生组织根据各个国家免疫规划推荐两种疫苗接种计划。新生儿的标准接种时间表是 0 个月、1 个月和 6 个月时接种三剂。四剂疫苗接种计划包括一种 BD 疫苗，然后根据联合疫苗计划接种三剂联合疫苗。(表2和表3).在非洲，47个国家中只有14个国家将BD疫苗接种纳入其免疫接种日历[45]，大多数国家在6周时开始免疫接种。虽然垂直传播在非洲是一种不太常见的传播方式，但延迟接种疫苗可能会导致事件感染，最好及时接种 BD 疫苗。
表2
世卫组织关于新生儿乙肝疫苗接种的建议。
剂量和时间
附表出生剂量第一剂第二剂第三剂
三剂24小时内不算在内出生剂量后至少 4 周第 2 剂后至少 4 周
四剂24小时内根据联合疫苗时间表根据联合疫苗时间表根据联合疫苗时间表
改编自世界卫生组织关于乙型肝炎疫苗的立场文件，2017年[40]。
表3
美国最常见的乙型肝炎一级预防免疫接种计划。为HBsAg阴性母亲所生≥2000克以下婴儿提供的建议。
人群疫苗第一剂第二剂第三剂第 4 剂
新生儿单价、Engerix-B 或 Recombivax-HB24小时内出生剂量1个月6个月
单价、Engerix-B 或 Recombivax-HB
+ 单价/组合
Pediarix：HBV + DTaP + IPV
或
Vaxelis：HBV + DTaP + IPV + Hib24小时内
出生剂量：单价2 个月
单价/复方4 个月
单价/组合6 个月
单价/复方
未接种疫苗的 1-18 岁儿童单价
Engerix-B 或 Recombivax-HB现在/0 个月1个月6个月
19-59 岁和 60 岁以上有 HBV 感染风险的成年人单价
Engerix-B 或 Recombivax-HB现在/0 个月1个月6个月
单价
Heplisav-B现在/0 个月1个月
三价
PreHevbrio现在/0 个月1个月6个月
单价/联合
Twinrix：HAV + HBV现在/0 个月1个月6个月
DTaP，白喉-破伤风-无细胞百日咳;IPV，灭活脊髓灰质炎疫苗;HAV，甲型肝炎病毒;HBV、乙型肝炎病毒;Hib，乙型流感嗜血杆菌。改编自免疫实践咨询委员会的建议，2018年和2022年。
儿童和成人的延迟时间表类似于婴儿的三剂接种时间表。如果延迟接种第二剂或第三剂，应尽快接种，但不应中断疫苗接种系列[40]。增加前两剂之间的间隔对抗HB的免疫原性或最终水平影响不大。第二剂和第三剂之间的间隔应至少为 4 周。最后两剂之间的间隔时间越长，最终抗乙肝水平越高，但可能会增加对疫苗接种反应迟钝的人感染乙肝病毒的风险。韩国的一项研究评估了 BD 和第二剂之间的延迟是否与 HBsAg 阳性母亲所生婴儿的围产期传播增加有关。在4-8周内接种第二剂疫苗的患者和≥8周后接种第二剂疫苗的患者没有差异[47]。第三剂重组疫苗可提供最高水平的血清保护，主要起到加强作用，似乎能提供最佳的长期保护[48]。
对于暴露后预防，HBV 疫苗接种方案取决于环境类型（职业与非职业）、暴露者的免疫状态和接触者的 HBsAg 状态（表4).
表4
乙型肝炎疫苗用于暴露后预防。
设置暴露者的疫苗接种情况 源HBsAg 状态
职业的
阳性/未知阴性
记录的完整系列 + 抗 HBs ≥ 10 mIU/mL无无
记录了两个完整的系列 + 抗 HBs < 10 mIU/mL（无反应）24 小时内第一剂 HBIG，然后在 1 个月内第二剂 HBIG。无
记录的完整系列 + 抗 HBs < 10 mIU/mLHBIG 与第一剂 HBV 疫苗同时（24 小时内），然后完成再接种系列。单剂乙肝疫苗。
抗 HBs 检测应在 1-2 个月内重复进行。如果抗 HBs 保持 <10 mIU/mL，则应完成再疫苗接种系列。
未接种疫苗或不完整的系列HBIG与第一剂HBV疫苗同时（24小时内），然后完成疫苗接种系列。根据免疫计划进行疫苗接种系列。
非职业性
阳性未知
记录完整的疫苗接种系列单剂乙肝疫苗。无
正在接种疫苗HBIG + 如期完成疫苗系列。如期完成疫苗系列接种。
未接种疫苗HBIG与第一剂HBV疫苗同时（24小时内），然后完成疫苗接种系列。在24小时内接种第一剂HBV疫苗，然后完成疫苗接种系列。
HBIG，乙型肝炎免疫球蛋白;HBsAg，乙型肝炎表面抗原;HBV，乙型肝炎病毒。改编自免疫实践咨询委员会的建议，2018年。
在某些需要快速免疫的人群中，可以考虑加速时间表。在免疫功能低下者、肝硬化患者[49]、HD患者[50]、PWID[51]和高危孕妇[52]中，已经证实了加速时间表的益处。此外，加速免疫接种可能具有更好的依从性。
疗效和血清保护率
HBV免疫的标志物是接种疫苗后存在对HBsAg（抗HBs）的免疫球蛋白G（IgG）。在接种疫苗的人中，抗HB是唯一可检测到的抗体，而以前接触过HBV的人也会有可检测到的抗HBc（核心抗原抗体，可能具有HBeAg抗体（抗HBe））。>10 mIU/mL 的抗 HBs 水平被认为可预防感染。使用重组疫苗进行全面疫苗接种后，儿童的血清保护率达到98%-100%，成人的血清保护率达到90%-95%[53,54]。多达 5-10% 的免疫功能正常的成年人在初始疫苗接种系列后没有达到保护水平的抗体。与反应降低相关的因素包括肥胖[55]、吸烟[56]和年龄大于40-50岁[57]。与Engerix相比，新疫苗对成人的血清保护率更高;PreHevbrio vs. Engerix（分别为 91.4% 和 76.5%）和 Heplisav-B vs. Engerix（分别为 95.4% 和 81.3%）。这在50岁以上的成年人中尤为明显，因此对于更难接种疫苗的人来说，这是一个有吸引力的选择[58,59]。
血清保护的持久性和加强剂量的必要性
对婴儿时期接种疫苗的流行地区人群的长期随访研究报告称，15-30 年后，50-70% 的人失去了抗 HB。台湾地区免疫计划的长期随访数据显示，在全部范围内免疫接种开始后出生的人群中，抗HBs的血清阳性率在20年后为48.4%，30年后为44%[60,61]。Bruce 等人研究了阿拉斯加原住民在初次接种疫苗 35 年后抗 HB 的持续性。51%的患者在30岁时抗HBs水平≥10 mIU/mL，47%的患者在35岁时抗HBs水平≥10 mIU/mL。与其他年龄段的人相比，在 5-19 岁时接种疫苗的人在 30 年后更有可能产生保护性抗体。大多数抗HBs水平<10IU/mL的受试者（88%）对抗HBs水平>10IU/mL的加强剂量有反应[62,63]。对成年接种疫苗者的长期随访研究报告称，抗乙肝的检出率更高。Van Damme等人报告说，90%的成年疫苗接种者在接种疫苗30年后的抗HBs水平≥10 mIU/mL。在用加强剂量激发后，所有受试者都产生了记忆删除反应，HBsAg特异性记忆B和CD4+ T细胞显著增加[64]。另一项针对成年接种疫苗的医护人员的研究报告称，77% 的抗 HBs 水平在 18 年后平均≥ 12 IU/mL。在抗HBs水平不足的患者中，94%的患者在接种加强剂后3周内出现抗HBs保护水平[65]。一项纳入多项meta分析的83项关联综述显示，加强剂量和HepB-CpG作为主要疫苗可增强长期疫苗效力，但随访时间较短[66]。
一项meta分析纳入了基于儿童疫苗接种时机评估血清保护率的研究，结果显示，非洲5岁以下儿童接种4剂（即1剂BD和3剂）的合并血清保护率显著高于3剂，凸显了BD的重要性[67]。巴基斯坦的另一项研究比较了接受BD和三剂联合疫苗的婴儿在完成疫苗接种系列后8周与仅接受联合疫苗的婴儿的血清保护率。BD组和非BD组之间存在显著差异，分别为95.9%和58.8%[68]。菲律宾的一项研究显示，接种BD疫苗的婴儿在接种DTaP-HBV/Hib疫苗1个月后血清保护率更高，为94.3%，而仅接种联合疫苗的婴儿为87.6%[69]。总而言之，这些数据为将BD纳入世界各国免疫日历的重要性提供了支持。
目前，WHO或CDC不建议完全接种疫苗的免疫功能正常者接种加强剂或在初次疫苗接种系列后进行后续疫苗接种。尽管抗 HBs 水平下降，但大多数 （~90%） 抗 HBs < 10-12 mIU/mL 的健康成人对加强剂量的快速而强烈的反应表明，在初次接种疫苗后，遗忘反应持续长达 30 年。这种反应可提供长期的感染保护。免疫记忆将持续多长时间尚不清楚，需要额外的长期随访研究。然而，如果抗HBs水平下降<10-12 mIU/mL），则建议接受HD治疗的人或免疫功能低下的人使用加强剂量，因为免疫记忆仅在健康人中是可靠的。
根据几项针对中国献血者的研究表明，接种过疫苗的年轻人仍然容易感染隐匿性乙型肝炎病毒，这表明存在孤立的抗乙肝、抗乙肝和抗乙肝，甚至单独使用抗乙肝，以及间歇性低水平检测乙肝病毒DNA表明在某些情况下疫苗失败，这表明越来越多的人呼吁加强剂量，尤其是在年轻人中。这归因于免疫力减弱，抗HBs低或检测不到，未能完成疫苗接种计划，或缺乏疫苗接种证据，导致一些人建议在青春期（性接触开始之前）接种加强疫苗。采用这种策略仍存在争议，目前不推荐采用[70,71,72]。此外，来自泰国的一项研究比较了婴儿期接种疫苗后 20 年随访期间的长期血清保护，其中一半的受试者接受了加强针。无论是否接种加强剂量，该疫苗都能提供长期血清保护，尽管有证据表明该队列存在 HBV 暴露。前10年的突破性感染通常由家庭暴露引起，而后10年的突破性感染则发生在青少年行为开始时[73]。
如果接受免疫抑制治疗，孤立性抗 HBc 患者有 HBV 再激活的风险。美国肝病研究协会乙型肝炎指南目前不建议接种疫苗将抗 HBs 水平提高到 >100 IU/mL，作为预防计划接受免疫抑制治疗的人群 HBV 再激活的策略。欧洲肝病研究协会（European Association for the Study of Liver Diseases）的乙型肝炎指南建议，对于没有乙型肝炎血清学证据且适合免疫抑制的患者，应接种疫苗[74]。
安全性和副作用
乙型肝炎单抗原和三抗原疫苗，以及单抗原疫苗与其他疫苗联合使用，都具有出色的安全性。1990年代中期发表的几份病例报告引起了人们对乙型肝炎疫苗接种与多发性硬化症和其他中枢神经系统脱髓鞘疾病恶化之间可能存在联系的担忧。这些报告导致法国的学校疫苗接种计划暂时中止[75,76]。随后的研究证实，接种乙型肝炎疫苗后多发性硬化复发或脱髓鞘的风险没有增加。乙型肝炎疫苗中添加的佐剂也被认为与自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和甲状腺疾病）有因果关系，但没有证据支持这一观点[80]。
妊娠期接种乙型肝炎疫苗是安全的[81,82]。对于没有免疫证据且感染风险高的女性，建议在妊娠期间接种疫苗[83]。由于缺乏可用的安全性数据，目前不建议在怀孕期间接种含有 CpG 佐剂的乙型肝炎疫苗。初步数据表明，接种HepB-CpG疫苗和HepB-明矾制剂后妊娠的女性具有相似的安全性和妊娠结局[84]。
最常见的副作用包括注射部位疼痛、肿胀、红斑和轻度全身症状，如肌痛或低热[85,86]。如果在母乳喂养或皮肤接触期间接种，新生儿的疫苗耐受性可能会提高[87,88]。
对初始疫苗接种无应答者的管理
在使用乙型肝炎疫苗后不久，人们认识到一些人群的免疫反应下降。具有讽刺意味的是，这些人大多是HBV感染的高危人群：接受HD的患者和免疫功能低下的人，无论是由于基础疾病还是由于免疫抑制疗法。在PWID和MSM中，由于HIV感染频繁发生，达到保护性抗体水平具有挑战性。值得注意的是，一半的HIV阳性MSM未能产生抗HBs[89]。丙型肝炎感染者同样表现出免疫应答受损[90]。HBV疫苗对慢性肝病患者（尤其是肝硬化患者）的有效性也欠佳，总缓解率为47%[91]。
为确保对高危人群提供充分保护，可以在最后一次接种后 1-2 个月进行疫苗接种后检测。如果未检测到抗 HBs 或水平为 <10 IU/L，则应重新接种加强剂量或完整的疫苗接种系列。目前，建议HD患者每年进行一次检测，对于有持续HBV感染风险的个体，可考虑进行检测[59]。下文将讨论乙型肝炎疫苗反应降低人群的具体管理。
慢性肾脏病和血液透析
据估计，HD患者中HBV感染的患病率为7.32%。与发达国家相比，发展中国家的发病率更高[92]。接受HD治疗的持续时间是HBV感染的重要危险因素[93]。在这一人群中预防乙肝病毒具有挑战性。慢性肾脏病（chronic kidney disease， CKD）患者对疫苗接种的免疫反应受损，这可能是由于与健康人相比，某些T细胞亚群减少，抗HB衰减更快[94]。有几种策略已被证明可有效改善 CKD 的免疫反应;这些措施包括使用佐剂疫苗和更高剂量的抗原：40或60μg，而不是20μg[95,96,97]。糖尿病、营养不足、低血红蛋白和甲状旁腺激素等多种可改变因素的存在与 CKD 患者对乙型肝炎疫苗的反应降低有关。纠正这些因素可能会提高血清保护率[98]。HepB-CpG已被证明是安全的，耐受性良好，并且在接受HD的成人中诱导了高血清保护率[99]。在第 20 周接受 4 剂 HepB-CpG 后，抗 HBs 水平≥ 10 mIU/mL 的受试者比例为 89.3%，抗 HBs 水平≥ 100 mIU/mL 的比例为 81.3%。在一项后续研究中，与接受HepB-Eng治疗的患者相比，接受HepB-CpG治疗的患者对CKD患者血清保护的持久性相似。然而，在抗HBs水平达到100mIU/mL>受试者中，与HepB-Eng相比，HepB-CpG组≥100mIU/mL水平持续的时间更长[100]。
人类免疫缺陷病毒
HIV和HBV具有相似的传播途径，这解释了HIV感染者（PLWH）中HBV感染率高的原因。与未感染HIV的患者相比，PLWH患者发生慢性HBV的风险高出6倍[101]。这是因为HBV感染的消退取决于强大的HBV特异性T细胞反应，而免疫功能低下的人可能缺乏这种反应。在一项针对17项研究（包括1,821例PLWH）的荟萃分析中，对重组乙型肝炎疫苗的总体汇总反应为71.5%。与标准剂量疫苗相比，抗原剂量增加一倍（从20μg增加到40μg）（75.2% vs 65.5%），四剂方案与三剂方案（89.7% vs 63.3%）与疫苗接种反应的改善有关。此外，CD4+ T 细胞> 500 个细胞/mm3有更好的免疫反应[102]。因此，对于未接种标准乙型肝炎疫苗系列的HIV阳性患者，提高血清保护率的一种策略是使用更高剂量方案（40μgHBsAg）重新接种疫苗[102,103]。另一种更有希望的方法是将HepB-CpG用于主要疫苗系列。在 68 名 HIV 阳性个体中，100% 在疫苗系列接种后 4 周达到血清保护;其中，88%的抗HBs水平>1000mIU/mL[104]。另一项回顾性分析显示，与基于HepB-明矾的乙型肝炎疫苗相比，HepB-CpG的血清保护率显著升高，分别为93.4%和57.6%[105]。
炎症性肠病
IBD患者中HBV的患病率与一般人群相似，但疫苗血清保护率较低，在12%-42%之间，这部分原因可归因于疾病相关免疫受损[106,107]。免疫抑制和生物疗法（类固醇、免疫调节剂，包括硫嘌呤和甲氨蝶呤，以及肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor， TNF）-α单克隆抗体）[107,108]改变了IBD的治疗，但同时，使用这些疗法可降低对重组乙型肝炎疫苗的反应概率[107].在一项纳入 21 项研究（包括 2602 名患者）的荟萃分析中，血清保护（抗 HBs > 10 mIU/mL）的合并率为 62%。性别、IBD亚型和疾病活动度不影响缓解率。然而，与不进行免疫抑制治疗相比，使用免疫抑制和抗TNF药物是免疫反应较差的预测因素。IBD患者反应的持久性也降低。在一项研究中，20% 的初始免疫患者在 12 个月内抗 HBs 水平为阴性。接种疫苗后抗HBs水平<100IU/L的患者抗体丢失增加[107]。因此，建议在开始使用免疫抑制剂之前接种乙型肝炎疫苗。
早产儿
早产和2000g<低出生体重与乙型肝炎疫苗反应降低有关[109]。世界卫生组织和疾病预防控制中心都建议低出生体重婴儿应接种BD疫苗，但不应计入疫苗系列。接种BD疫苗后，应从1个月大开始接种三剂疫苗系列。该系列的最后一剂不应在 24 周龄之前给药。HBsAg阴性母亲所生的低出生体重儿的疫苗接种可推迟到出院或1月龄后[46]。
乙型肝炎疫苗逃逸株
由于 HBV 逆转录酶缺乏校对能力，HBV 作为病毒准种传播。因此，接种疫苗后的免疫压力可能会选择可以逃避疫苗接种提供的中和免疫力的变异株，并对乙型肝炎疫苗接种的全球有效性构成潜在威胁。为了支持这一担忧，在接种疫苗后仍被感染的人群中，有报道称疫苗诱导的逃逸突变[110,111,112] (表5).几项研究检查了疫苗逃逸株在慢性乙型肝炎人群中的患病率是否在增加。来自台湾地区的一项研究检查了在疫苗普遍接种之前（1984 年）、之后 5 年（1989 年）和之后 10 年（1994 年）感染 HBV 的儿童中“a”决定簇突变体（HBsAg 氨基酸 110-160）（疫苗突变体）的患病率。“a”决定突变体的患病率从1984年的103例中的8例（7.8%）增加到1989年的51例中的10例（19.6%），以及1994年的32例中的9例（28.1%），全剂量接种疫苗者高于未接种疫苗者[113]。然而，中国在后疫苗接种时代进行的一项研究报告称，2005年至2013年，疫苗逃逸株的流行率保持相对稳定，年患病率在6.1%-12.8%之间[114]。另一项来自意大利的研究在17.7%的D型基因患者中检测到乙型肝炎疫苗逃逸突变体。更令人担忧的是，随着时间推移，复杂突变（定义为≥2个疫苗逃逸突变）的患病率从2005-2009年的0.4%上升到2010-2014年的3.0%和2015-2019年的5.1%[115]。尽管有这些发现，但在接种疫苗的个体中并没有发生广泛的感染。虽然疫苗逃逸突变可能是某些疫苗失败的原因，但疫苗逃逸突变的患病率低于疫苗失败率，这表明这些突变不能解释婴儿的所有免疫预防失败[116]。应继续对疫苗逃逸株进行长期监测，以确保这些变异株不会对乙肝病毒消除计划构成风险。
表5
S 基因“a”决定簇内最常见的疫苗逃逸突变体列表。
氨基酸位置野生型突变体
114TR
118T一个
120PT
123TN
126输入/T不适用
129QH
130GR
133ML
141KE
142PS
143TM
144DH/A
145 *GR
* 最常见的疫苗逃逸突变。
乙型肝炎疫苗接种的临床和经济影响
疫苗接种是通过预防传播来消除乙肝病毒的基石。因此，除了从出生开始对婴儿进行普遍疫苗接种外，免疫实践咨询委员会（ACIP）建议所有19-59岁的成年人和60>有乙型肝炎危险因素或没有乙型肝炎危险因素的成年人进行“补种”疫苗接种。在实现这些目标方面取得了重大进展。2022年，将HBV疫苗纳入国家/地区疫苗接种日历的国家/地区数量为190个，113个国家引入了推荐的BD疫苗[117]。乙型肝炎疫苗已被证明可有效降低急性和慢性乙型肝炎、HBV 相关肝硬化、HCC 和死亡率，以及携带者的数量（表6).
表6
乙型肝炎疫苗接种的全球影响
地理区域国家/地区年度量冲击
非洲布基纳法索从1996-2001年到2012-2017HBV感染的患病率从12.80%下降到11.11% [118]
亚洲伊朗1993–2004HBV感染的患病率从2.5%降至1.7% [119]
台湾地区1977–20115-29岁个体中婴儿暴发性肝炎的死亡率从5.76/100,000减少到0.03/100,000人/年
肝细胞癌死亡率从0.70/100,000减少到0.08/100,000人/年
HCC的发病率从1.14/100,000减少到0.09/100,000人/年 [120]
大韩民国1999–2016小儿HCC的发生率从 0.12/100,000 降低到 0/100,000
1980年代至2016年青少年 HBsAg 血清阳性率从7.0%降至0.3% [121]
欧洲土耳其1990–20175岁儿童急性HBV<发病率从 6.2/100,000 降低到 0.1/100,000
1991–2004HBV感染的患病率从5.2%降至2.1% [122]
意大利1987–2019急性乙型肝炎感染的发生率从 10/100,000 降低到 0.39/100,000
急性丁型肝炎感染的发生率从 3.2/100,000 降低到 0.04/100,000 [123]
北美洲美国阿拉斯加州从1984年到1988年到1999年儿童肝癌的发病率从 3/100,000 降低到 0/100,000 [124]
南美洲Amazon Region， 哥伦比亚1992年之前和1999年之后5-9岁儿童HBV感染率从 32% 下降到 9%
10 - 14岁儿童从 66% 降至 25% [125]
澳大利亚和大洋洲澳大利亚1981–2000 至 2000–2018原住民中HBsAg血清阳性率从10.8%下降到3.5% [126]
HBsAg，乙型肝炎表面抗原;HBV、乙型肝炎病毒;HCC，肝细胞癌。
1983 年至 1990 年间在中国启东进行的启东乙型肝炎干预研究是疫苗有效性的显着证据。大约 41,000 名新生儿被分配到疫苗接种组，而大约 41,000 名新生儿被分配到对照组。经过37年的随访，乙型肝炎疫苗对肝癌发展的疗效为72%，对肝癌死亡的疗效为70%，肝脏相关死亡的疗效降低64%[127]。接种疫苗者的HCC发病率为0.46/100,000，而未接种疫苗的对照组为1.61/100,000，接种疫苗组的肝病死亡率为0.83/100,000，而未接种疫苗组为2.23/100,000。Qu等发表了关于婴儿暴发性肝炎发病率的其他见解，接种疫苗组为10.5/100,000，而对照组为27.5/100,000[128]。
在台湾地区引入乙型肝炎免疫计划后，也出现了类似的结果，台湾地区是一个高流行地区，在疫苗前时代，HBsAg 患病率为 9.8%。目前疫苗接种覆盖率已达到98%[33]。大规模疫苗接种前后出生的HBsAg血清阳性率分别为7.7%和0.4%，这是疫苗接种计划成功的证据[129]。血清阳性率降低的直接影响是慢性乙型肝炎并发症的显著减少。Chang等人于1997年开展的一项具有里程碑意义的早期研究显示，儿童HCC的发病率从0.70/100,000（1981-1986）大幅降低至0.33/100,000（1990-1994）[130]。最新数据显示，婴儿暴发性肝炎的死亡率下降了90%以上，HCC和肝病的死亡率下降了90%以上[120]。此外，在5-29岁人群中，HCC的发病率下降了80%以上，只要有血清保护的证据，HCC的发病率就可能对老年人有效[131]。该疫苗在降低HBsAg水平和诱导HBsAg水平低的人群中具有治疗潜力[132]。
减少丁型肝炎病毒感染
乙型肝炎疫苗接种的另一个附加价值是预防HDV，HDV需要与HBV合并感染才能为病毒进入提供包膜蛋白[133]。尽管数据有限，但与实施HBV疫苗计划相关的HDV流行率有下降的趋势。Chen等人的一项研究分析了1997年前后的丁型肝炎病毒流行率，这一年，HBV疫苗被世界卫生组织推荐纳入所有国家的扩大免疫计划。1977-1996年HDV的全球流行率高于1997-2016年，但在一些国家/地区观察到相反的趋势，如日本和加蓬[134]。土耳其的一项研究表明，HDV患病率总体下降，从1999年前的8.3%下降到2010年后的5.5%[122]。在意大利，急性丁型肝炎发病率的下降与急性乙型肝炎发病率的下降同时发生，提示乙型肝炎疫苗接种对两种感染都有影响[123]。
HBV疫苗接种的成本效益
乙型肝炎疫苗接种的临床和经济结果数据对于支持全球和区域消除乙肝病毒的资金和努力非常重要。在低收入和中等收入国家进行的许多研究已经确定，接种乙型肝炎疫苗具有成本效益或节省成本。占全球乙肝病毒负担30%的中国的数据估计，到2020年，在中国出生的1000万婴儿（新生儿自2002年以来免费接种疫苗）的疫苗接种费用为5.2亿美元，但未来将节省约1200亿美元的医疗成本和生产力损失[135]。
针对围产期传播的HBV预防策略被认为非常具有成本效益，将乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis bimmune globulin， HBIG）用于HBsAg阳性母亲所生婴儿和出院前普遍接种婴儿疫苗的策略与仅在出院前普遍接种婴儿疫苗的策略进行比较，每节省一个生活质量调整生命年，增量成本效益比为6957美元[136].使用模拟模型估计了美国普遍成人HBV疫苗接种的成本效益。覆盖50%的成年人口将使急性感染数量减少近25%，并避免每次急性感染损失近22.7万美元[137]。
消除乙型肝炎的挑战和未来步骤
母婴传播是全世界最常见的传播途径。因此，阻断母婴传播对于消除乙型肝炎病毒至关重要。建模研究报告称，2022 年对 HBsAg 阳性母亲及其子女的产前护理仍然不理想。只有 3% 的高病毒载量孕妇 （>200,000 IU/mL） 在怀孕期间接受抗病毒治疗，只有 46% 的婴儿及时接受 BD 疫苗接种（图2），14%的婴儿接受HBIG治疗[138]。除了减少母婴传播外，还需要作出更大努力来增加BD和“追赶”疫苗接种，特别是在高流行地区。BD覆盖率最低的地区是撒哈拉以南非洲，估计HBsAg患病率为6.3%-10%[138,139]。提供BD疫苗接种的障碍发生在各个层面：政策、设施和后勤以及社区，（表7).后勤限制主要与偏远地区和医疗机构以外的分娩有关[139]。克服这些挑战的策略包括改善医疗基础设施、促进宣传活动以及促进疫苗接种的政策，例如保持疫苗供应的一致性和可靠性，在无法使用冷链时在受控温度链协议下适当储存疫苗，以及使用预装式自动一次性设备以促进疫苗接种[140].与这些解决方案一起，迫切需要更强大的系统来收集和分析疫苗接种和感染率数据，以帮助确定改进疫苗接种策略和更有效地针对性干预措施的领域。
图2
2022年乙型肝炎疫苗出生剂量接种率（改编自世界卫生组织乙型肝炎疫苗接种覆盖率仪表板）[141]。
表7
采用和实施乙型肝炎出生剂量疫苗接种的障碍
通用乙型肝炎疫苗新生儿首针接种计划的障碍
缺乏财政支持
缺乏关于社区乙型肝炎病毒感染患病率的数据，无法指导卫生政策制定者
冷链存储不足
在家分娩的比例很高
缺乏训练有素的卫生保健工作者
缺乏政治意愿
已建立的乙型肝炎疫苗新生儿首针接种计划的障碍
缺乏资金或自付费用要求
监测和评价系统不健全
缺乏与孕产妇和儿童保健一揽子计划的整合
孕妇对乙型肝炎病毒感染和乙型肝炎新生儿首针疫苗接种缺乏认识
免疫诊所在地理上交通不便
仅在出院时接种的首针
由于分配的疫苗接种天数而无法进入
疫苗供应不可靠
在家分娩的比例很高
缺乏外联服务
对处理新生儿的医护人员的不信任
HBV，乙型肝炎病毒。
世卫组织《2022-2030年全球卫生部门战略》的重点是通过普遍获得BD疫苗来消除乙型肝炎病毒感染，改善对孕妇的护理以防止母婴垂直传播，以及投资于一级预防。主要目标是将新发感染人数从每年20例/100,000例降至2例，将HBV致死率降至每年310,000例，以及及时对HBV感染母亲所生患儿的90%进行BD治疗和其他预防措施[142]。
结论
开发安全有效的乙型肝炎疫苗为预防和消除乙型肝炎病毒提供了手段。自从将乙型肝炎疫苗纳入国家普遍免疫规划以来，在消除乙型肝炎病毒方面取得了重大进展。18岁人群中乙肝病毒感染<患病率急剧下降。然而，HBV相关慢性肝病、肝硬化和肝细胞癌的负担仍然很高。解决所有婴儿普遍获得出生剂量疫苗、乙肝免疫不良阳性孕妇的筛查、围产期保健以及成人补种疫苗接种方面的不平等问题，是实现消除乙型肝炎的重要步骤。
注：BD：首针出生剂量接种
原文作者：Maria Mironova and Marc G. Ghany
微信号｜pyyfjz
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