作者：襄阳市第一人民医院 张崇
妊娠期特殊的生理状态对甲状腺功能具有深刻的影响，而甲状腺功能异常也是妊娠期常见病。
妊娠期甲状腺体积会增大约 10%（非缺碘地区），甲状腺激素合成增加约 50%，碘的需求增加 50%。要适应这些变化就必须具有良好的甲状腺功能储备，否则，将导致妊娠期甲状腺功能异常，进而影响胎儿发育。
如何正确判断孕期甲状腺功能是否正常？如何应对？以下 6 点是核心内容。
1、妊娠期为什么不能用 TT4 作为甲功的判断指标？
和非妊娠期相比，妊娠期甲状腺功能将发生明显的变化，这些变化包括肾脏碘排泄增加、血甲状腺结合球蛋白增加。此外，由于 HCG 和 TSH 具有同源性，妊娠期高水平的 HCG 同样可刺激 TSH 受体，从而导致 T4 合成增加。
此种情况下，机体为了适应这种变化，会代偿性增加甲状腺激素的代谢、碘的摄入，并改变下丘脑—垂体—甲状腺轴的调节。血甲状腺激素水平和 TSH 水平与非妊娠期相比均会有明显的变化。
血液循环中的甲状腺结合球蛋白（TGB）和总 T4 于妊娠第 7 周开始升高，并于第 16 周达到高峰，随后一直持续至分娩。在现有的检测手段下，由于 TGB 的变化导致 TT4 的检测值增高，不能反映孕妇真实的甲状腺功能，因此，妊娠期只能以 TSH 和 FT4 作为判断甲功的主要依据。也有研究认为，FT4 指数（FT4/TT4）更为精确。
2、妊娠期 TSH 的参考值范围究竟是多少？
前 1/3 孕期，血液中的 HCG 直接刺激 TSH 受体，促使 T4 的合成增加，并负反馈抑制 TSH 的产生，从而导致 TSH 水平低于非妊娠期。由此也导致了多年来一直存在争议的妊娠期 TSH 参考值范围的制定。
根据既往的国内外指南，TSH 值再妊娠前、中、后期的参考范围分别为 0.1～2.5 mIU/L、0.2～3.0 mIU/L、0.3～3.0 mIU/L。然而，我国这一标准的制定完全是参考西方标准而来，没有考虑种族和人群的差异。
实际上，近年对荷兰、印度、日本、韩国妊娠期妇女的检测结果显示妊娠期 TSH 的正常值上限较非妊娠期只有轻度的下降，甚至下降并不明显。我国学者对 4800 例孕妇的检测数据显示，在妊娠的第 7～12 周，参考值上限仅从非妊娠期的 5.31 mIU/L 降至 4.34 mIU/L（0.1～4.34 mIU/L，平均值 1.47 mIU/L），远高于现今指南中 2.5 mIU/L 的上限值；此外，本研究中 FT4 的范围为 12.3～20.9 pmol/L，平均值 15.8 pmol/L。
基于这些研究，现多数学者认为，由于妊娠期 TSH 的参考值范围受种族、人群、检测方法、试剂盒等多种因素的影响，不能简单地以某个数值在大范围内推广。各地区应根据自身的实际情况建立自己的参考值范围。
然而，制定参考值范围耗时费力，在很多国家可能很难真正施行。而且，截至目前，国内也很少有地区制定出自己的参考值范围。世界范围亦是如此。鉴于此种情况，2017 年，美国甲状腺协会在对这一问题进行讨论后认为，在没有本地区特异性参考值的情况下，可以选择 4 mIU/L 作为 TSH 的参考值上限。
3、妊娠期是否应该监测 TPO-Ab 和 Tg-Ab？
TPO-Ab 和 Tg-Ab 是甲状腺功能检查时常规检查项目，也是辅助判断病因的重要指标。研究表明，在妊娠期妇女中，两者的阳性率大概在 2%～17% 之间，不同种族之间差异较大，与饮食的碘摄入量也有一定的关系。
在同一个体中，TPO-Ab 和 Tg-Ab 可以同时表现为阳性，也可以表现为单一阳性。其中 TPO-Ab 与血 TSH 水平的关系更为密切。
普通人群中，抗体阳性的个体发生甲减的几率高于抗体阴性个体，在妊娠期亦是如此。研究表明，抗体阳性的女性（TSH<4 mIU/L）进入妊娠期后，约 20% 会发展至亚临床或临床甲减（TSH>4mIU/L）。因此，该类人群在妊娠期应对 TPO-Ab 和 Tg-Ab 进行监测，至少每 4 周 1 次。
TPO-Ab 可通过胎盘，分娩时，脐带血 TPO-Ab 水平与妊娠晚期母体 TPO-Ab 水平直接相关。尽管如此，TPO-Ab 和 Tg-Ab 却与胎儿的甲状腺功能无直接关系。
4、TPO-Ab 和 Tg-Ab 阳性是否会增加流产几率？
内分泌系统疾病是导致自发性流产的高危因素，这一点已是共识。例如，有数据表明，未经控制的糖尿病孕妇，自发性流产的几率可达到 50%。甲状腺相关抗体与流产的关系也有较多研究。
1990 年，Stagnaro-Green 等首次报道了甲状腺抗体阳性的孕妇自发性流产的几率为正常孕妇的 2 倍；此后，大量的研究均得出了相似的结论。然而，遗憾的是，由于机制尚未阐明，TPO-Ab 和 / 或 Tg-Ab 阳性与自发性流产之间的因果关系至今尚未能确定。
对于复发性流产，尽管有不少研究认为抗体阳性与之有关，但由于导致复发性流产的因素太多，而内分泌系统异常所占的权重仅为 15%～20%，两者之间的相关性有待商榷。
5、TPO-Ab 和 Tg-Ab 阳性是否与子代的出生后缺陷有关？
目前，部分研究结果认为抗体阳性与围产期死亡有关，也有认为抗体阳性与胎盘早剥、新生儿呼吸穷迫综合征、母亲产后抑郁有关。部分长期数据认为母亲抗体阳性者，其儿童期的智力发育和认知功能下降。但目前这一问题尚无明确的结论。
6、抗体阳性而甲功和 TSH 都正常的孕妇是否需要 LT4 治疗？
少量回顾性研究表明，给予 LT4 治疗可以减少抗体阳性孕妇早产的发生率，但当下并没有切实可靠的证据支持对这类孕妇使用 LT4 治疗。
在面对这类患者时，尽管我们基本明确地知道其流产或早产的发生率高于正常孕妇，甚至可能导致出生后缺陷，但目前临床上却没有确切可用的治疗手段。考虑到 LT4 的副作用较小，尽管已有证据并不充分，依然可以考虑给予小剂量的 LT4 治疗。
关于「妊娠期和产后甲状腺疾病诊治」，2017 年美国甲状腺学会公布的指南都说了啥？
参考文献
[1] 中华医学会内分泌学分会. 成人甲状腺功能减退症诊治指南 [J]. 中华内分泌代谢杂志,2017:167-180.
[2] Li C, Shan Z, Mao J, et al. Assessment of thyroid function during first-trimester pregnancy: what is the rational upper limit of serum TSH during the first trimester in Chinese pregnant women?[J]. J Clin Endocrinol Metab,2014,99:73-79.
[3] Shi X, Han C, Li C, et al. Optimal and safe upper limits of iodine intake for early pregnancy in iodine-sufficient regions: a cross-sectional study of 7,190 pregnant women in China[J]. J Clin Endocrinol Metab,2015,100:1630-1638.
[4] American Thyroid Association. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. 2017
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