前 言
131I 是治疗分化型甲状腺癌 (DTC) 的重要手段,随着 DTC 发病率的逐渐增高,近年来对
一、DTC
问题 1:DTC 的定义
DTC 起源于甲状腺滤泡上皮细胞,主要包括甲状腺乳头状癌 (PTC) 和甲状腺滤泡状癌(FTC)。大部分 DTC 进展缓慢,近似良性病程,10 年生存率高,但某些组织学亚型,如 PTC 的高细胞型、柱状细胞型、弥漫硬化型、实体亚型和 FTC 的广泛浸润型等易发生甲状腺腺外侵犯、血管侵袭和远处转移,复发率高,预后相对较差。
问题 2:甲状腺癌发病率
甲状腺癌是最常见的内分泌系统恶性肿瘤,占全身恶性肿瘤的 1.1%。甲状腺癌发病率已列恶性肿瘤前 10 位。其中在女性恶性肿瘤中位于第 8 位。地理位置、年龄和性别的不同,甲状腺癌发病率也不同,男:女发病比例约为 1:3。
甲状腺癌死亡率低,约占所有肿瘤死亡的 0.2%,表明大多数甲状腺癌预后较好。近年来,甲状腺癌发病率明显上升,但死亡率却在下降。甲状腺癌 5 年相对生存率达 95% 以上,这与甲状腺癌的早期诊断和治疗水平的不断提高有关。
二、DTC
DTC 是一种可治愈性恶性肿瘤,其诊断和治疗需要医学超声学、病理学、外科学、核医学、内分泌学、肿瘤学、放射学等多学科的联合协同。
问题 3:甲状腺结节及其评估
甲状腺结节是指影像学检查发现的、与周围正常甲状腺组织呈不同表现的独立病变,可单发或多发。体格检查未能触及而在影像学检查偶然发现的结节称作“甲状腺意外结节”或“甲状腺偶发瘤或意外瘤”。
甲状腺结节很常见,一般人群中通过触诊的检出率为 3%-7%,依据分辨率不同超声检出率可高达 20%-76%。其中,5%-15% 的甲状腺结节为恶性病变,即甲状腺癌,DTC 占甲状腺癌的 90%。
良恶性甲状腺结节的临床处理不同,对患者生存质量 (QOL) 的影响和涉及的医疗费用也有明显差异。因此,甲状腺结节的良恶性鉴别是临床评估的要点。
甲状腺癌家族史,颈部受照射史,年龄 <15 岁,男性,结节生长迅速,在除外声带病变(如炎性反应或息肉等)后的持续性声音嘶哑、发音困难,结节形状不规则,与周围组织粘连固定等临床特征常提示结节可能为恶性。
甲状腺结节恶性的风险随血清促甲状腺激素(TSH)的升高而增高,因此应重视评价 TSH 高于正常水平的甲状腺结节。由于多种甲状腺疾病,包括 DTC、甲状腺肿、甲状腺组织炎性反应或损伤、甲状腺功能亢进症(简称甲亢)等,均可引起血清甲状腺球蛋白 (Tg) 水平升高,因此血清 Tg 不能鉴别甲状腺结节的良恶性。降钙素 (Ct) 由甲状腺滤泡旁细胞分泌。血清 Ct> 100 ng/L 提示甲状腺髓样癌(MTC) 。
推荐 1:甲状腺结节的评估要点是良恶性鉴别(推荐级别:A)。
推荐 2:重视评价有甲状腺癌家族史、颈部受照射史、年龄、性别等与恶性特征相关的甲状腺结节(推荐级别:A)。
推荐 3:应常规检测甲状腺结节患者的血清 TSH 水平(推荐级别:A)。
推荐 4:不建议用血清 Tg 来评估甲状腺结节的良恶性(推荐级别:E)。
推荐 5:检测血清 Ct 用于除外 MTC(推荐级别:I)。
问题 4:超声检查在甲状腺结节评估中的作用
高分辨率超声检查是评估甲状腺结节的首选方法,但其诊断能力与超声医师的临床经验相关。
对具有恶性相关特征、触诊怀疑或在 X 线、CT、MRI、甲状腺 SPECT 显像、18 F-2- 氟 -2- 脱氧 -D- 葡萄糖 (FDG) PET 显像中提示的“甲状腺结节”均应行颈部超声检查。
颈部超声检查可证实“甲状腺结节”的存在,确定其大小、数量、位置、质地(实性或囊性)、形状、边界、包膜、钙化、血供和其与周围组织的关系等,同时可评估颈部区域有无淋巴结以及淋巴结的大小、形态和结构特点。
以下超声征象有助于甲状腺结节的良恶性鉴别,并提示甲状腺癌的可能性大:实性低回声结节;结节内血供丰富(TSH 正常情况下);结节形态和边缘不规则、晕圈缺如;微小钙化、针尖样弥散分布或簇状分布的钙化灶;伴有颈部淋巴结超声影像异常(如淋巴结呈圆形、边界不规则或模糊、内部回声不均、内部出现钙化、皮髓质分界不清、淋巴门消失或囊性变等)。如伴有多项征象,提示结节恶性的特异性高。
近年来,弹性超声和甲状腺超声造影技术在评估甲状腺结节中的应用日益增多,其临床价值有待进一步研究。
推荐 6:超声检查可协助鉴别甲状腺结节的良恶性,鉴别能力与超声医师的临床经验相关(推荐级别:C)。
问题 5:其他影像学在甲状腺结节评估中的作用
受显像仪 (SPECT) 分辨率的限制,甲状腺核素显像适用于评估直径>1 cm 的甲状腺结节。在单个(或多个)结节伴有血清 TSH 降低时,甲状腺
在评估甲状腺结节良恶性方面,超声优于 CT 和 MRI。对于拟行手术治疗的甲状腺结节,术前行颈部 CT 或 MRI 检查有助于显示结节与周围解剖结构的关系,寻找可疑淋巴结,协助制定手术方案,但应尽量避免使用含碘造影剂。CT 和 MRI 对判断患者是否存在肺、骨、脑转移病灶有重要作用。
18F-FDG PET 显像能够反映甲状腺结节的葡萄糖代谢状态,高 18 F-FDG 摄取的甲状腺结节中有 33% 为恶性,但某些良性结节也会摄取 18 F-FDG,因此 18 F-FDG PET 显像不能准确鉴别甲状腺结节的良恶性,但其对失分化的转移病灶检出率较高。
推荐 7:直径 >1 cm 且伴有血清 TSH 降低的甲状腺结节,应行甲状腺
推荐 8:不建议将 CT、MRI 和 18F-FDG PET 检查作为评估甲状腺结节良恶性的常规方法(推荐级别:E)。
问题 6:FNAB 在 DTC 甲状腺结节评估中的作用
术前通过 FNAB 诊断甲状腺癌的灵敏度为 83% (65%-98%),特异性为 92%(72%-100%),阳性预测值为 75%(50%-96%),假阴性率为 5%(1%-11%),假阳性率为 5%(0%-7%)。
对凡直径 >1 cm 的甲状腺结节,均可考虑 FNAB; 直径 <1 cm 的甲状腺结节,不推荐常规行 FNAB,但如存在前述提示结节恶性征象,可考虑超声引导下 FNAB。
对经甲状腺核素显像证实为有自主摄取功能的“热结节”以及超声提示为纯囊性的结节,因极少合并恶性病变,不推荐 FNAB。滤泡性病变无法通过 FNAB 评价包膜侵犯或血管浸润,不推荐 FNAB。超声影像已高度怀疑为恶性的结节,无进一步行 FNAB 必要,可直接考虑手术。
对经 FNAB 仍不能确定良恶性的甲状腺结节,取穿刺标本进行某些甲状腺癌的分子标志物检测,如检测基因 V-raf 鼠肉瘤滤过性病毒致癌基因同源体 Bl(BRAF) 突变有助于提高确诊率。检测手术前穿刺标本的 BRAF 突变状况,还有助于 PTC 的诊断和临床预后预测,便于制定个体化的诊治方案。
推荐 9:术前评估甲状腺结节良恶性时,FNAB 是灵敏度和特异性最高的方法(推荐级别:A)。
推荐 10: 超声引导下 FNAB 可以提高取材成功率和诊断准确性(推荐级别:B)。
推荐 11: 经 FNAB 仍不能确定良恶性的甲状腺结节,可对穿刺标本进行甲状腺癌分子标志物检测(推荐级别:C)。
问题 7:DTC 的术式及淋巴结处理原则
DTC 的甲状腺切除术式主要包括全或近全甲状腺切除术和甲状腺腺叶 + 峡部切除术。全甲状腺切除术即切除所有甲状腺组织,无肉眼可见的甲状腺组织残存;近全甲状腺切除术即切除几乎所有肉眼可见的甲状腺组织(保留 <1 g 的非肿瘤性甲状腺组织,如喉返神经入喉处或甲状旁腺处的非肿瘤性甲状腺组织)。
全或近全甲状腺切除术有利于一次性切除多灶性病变;有利于术后监控肿瘤的复发和转移;有利于术后
与全或近全甲状腺切除术相比,甲状腺腺叶 + 峡部切除术利于保护甲状旁腺功能,可减少对侧喉返神经损伤,但这种术式可能遗漏对侧甲状腺内的微小病灶,不利于术后通过血清 Tg 和
颈部淋巴结转移是 DTC 患者(尤其是 >45 岁者)复发率增高和生存率降低的危险因素。20%-90% 的 DTC 患者在确诊时已存在颈部淋巴结转移,多发生于颈部中央区;28%-33% 的颈部淋巴结转移在术前影像学和术中检查时未被发现,而是在预防性中央区淋巴结清扫后获得诊断,并因此改变了 DTC 的分期和术后处理方案。
问题 8:术后病理与术前评估不一致时的再次手术问题
按良性甲状腺疾病手术,但术后病理诊断为 DTC 者,根据已有的临床资料评估 DTC 的基于肿瘤、淋巴结及远处转移的分期 (TNM) 和复发危险度分层,结合再次手术的风险、随访的便利性、患者的意愿和依从性等因素,在与患者充分沟通的基础上,决定后续处理方案。需要进行再次手术者,建议在患者自身条件允许的情况下及早或待术区水肿消退后施行。
鉴于再次手术发生严重术后并发症风险较首次手术增高,因此再次手术时应特别注意保护甲状旁腺和喉返神经。
推荐 12: 术后病理与术前评估不一致时,应根据肿瘤的 TNM 分期和复发危险度分层、再次手术的风险、随访的便利性、患者的意愿和依从性等因素,进行综合分析,确定是否再次手术(推荐级别:C)。
问题 9:DTC 术后分期的意义
DTC 的术后分期和复发危险度分层有助于预测患者的预后;指导术后制定个体化治疗方案,包括
为准确评估 DTC 患者的预后,已有多个 DTC 的危险分层系统,如 TNM,基于远处转移、年龄、肿瘤是否完全切除、甲状腺腺外侵犯及肿瘤大小的评分 (MACIS) 等。目前最常使用的 DTC 术后分层系统是美国癌症联合委员会 (AJCC) 的 TNM 分期(表 2),此系统是基于病理学特征和年龄的分层系统。
分层系统主要侧重预测 DTC 的死亡相关风险。但这些分层系统均未将近年来逐渐引人关注的与 DTC 复发、死亡率密切相关的分子特征(如 BRAFV6COE 突变等)纳入评估范围。多中心回顾性研究显示 BRAFWCOE 突变组患者复发及死亡率明显高于未突变组,提示 BRAFV600E 突变等分子特征与 DTC 的死亡风险相关。
问题 10:DTC 复发危险度分层
DTC 长期生存率很高,术后风险分层的意义更侧重于预测复发而不是死亡风险。131 I 治疗前高刺激性 Tg 水平对术后
本《指南》推荐采用下述的 3 级分层(表 3)。在完善更加合理的分期和复发危险度分层系统的基础上,认识对患者进行动态评估的重要性,以及时避免过度治疗及治疗不足问题。
推荐 13:DTC 患者均应进行术后 AJCC TNM 分期和复发危险度低、中、高危分层,以助于预测患者预后,指导个体化的术后治疗和随访方案(推荐级别:A)。
三、DTC 131I
问题 11:131I 治疗 DTC 的临床价值
131I 已成为 DTC 术后治疗的主要手段之一。131I 治疗 DTC 一是采用 131I 清除术后残留的甲状腺组织,简称清甲;二是采用
DTC 术后
(2) 清甲是清灶治疗的基础,有利于术后
(3) 有利于 DTC 术后的再分期。清甲后的
(4) 辅助治疗潜在的 DTC 病灶。DTC 常具有双侧、微小多灶性、局部潜伏及发展期长、复发率高的特点。清甲治疗对术后可能残存的癌细胞有清除作用,包括隐匿于术后残留甲状腺组织中的微小癌病灶、已侵袭到甲状腺以外的隐匿转移灶、或因病情不允许或手术无法切除的潜在 DTC 病灶等。
DTC 术后经
131I 治疗有其局限性,DTC 患者的发病年龄、病灶对
四、131I
问题 12:131I 清甲治疗的适应证与禁忌证
对于术后患者应根据病理结果,综合评估是否有周围组织侵犯、淋巴结转移、远处转移以及患者的意愿等,根据评估结果确定是否进行清甲治疗。对存在癌组织周围组织明显侵犯(术中可见)、淋巴结转移或远处转移(如肺、骨、脑等器官)者需行
肿瘤较小 (≤1 cm),没有周围组织的明显侵犯、淋巴结转移及其他侵袭性特征者可不推荐行
131I 治疗的禁忌证:(1) 妊娠期和哺乳期妇女;(2) 计划 6 个月内妊娠者。
推荐 14: DTC 手术后,选择性应用
推荐 15:妊娠期、哺乳期、计划短期(6 个月)内妊娠者
禁忌
131I 清甲治疗前评估包括测定甲状腺激素、TSH、Tg、甲状腺球蛋白抗体 (TgAb)、血常规、肝肾功能,颈部超声、心电图、胸部 CT 或胸部 X 线检查等。
有清甲治疗适应证,但在治疗前评估中发现残留甲状腺组织过多,应建议先再次手术,尽量切除残留甲状腺组织,否则清甲效果较差,可能需要多次清甲治疗才能完全清除残留甲状腺组织。清甲治疗虽然可以清除残留甲状腺,但不推荐以此替代手术。如在清甲治疗前的评估中发现可采用手术方法切除的 DTC 转移灶,也应先行再次手术。
在患者有再次手术的禁忌证或拒绝再次手术时,或外科医师评估后认为不适合再次手术者,可考虑直接进行清甲治疗。对残留较多甲状腺组织的患者清甲治疗时要注意预防颈前水肿、放射性甲状腺炎,可给予糖皮质激素,或采用较低剂量分次清甲的方法。一般状态差、伴随有其他严重疾病或其他高危恶性肿瘤者,先纠正一般状态、治疗伴随疾病,之后再考虑清甲治疗。
正常甲状腺滤泡上皮细胞和 DTC 细胞的胞膜上表达 NIS,在 TSH 刺激下可使其摄取
升高内源性 TSH 的方法是:术后不服甲状腺素药物,约术后 4 周行
131I 的疗效有赖于进入残留甲状腺组织和 DTC 病灶内的
增强 CT 常用的造影剂如碘海醇注射液(欧乃派克)和碘普罗胺(优维显),其活性成分为三碘苯甲酸的衍生物,其含碘量 150 mg/ml,如一次注射造影剂 100 ml,摄人的碘比每日要求基本摄碘量高 30 万倍,这样会明显降低病灶对放射性碘的摄取。如已行增强 CT 检查,建议 1-2 个月后再行
清甲治疗前可进行诊断性全身
然而,有观点认为无须在清甲治疗前进行 Dx-WBS。因为 Dx-WBS 所用的低剂量
避免“顿抑”现象的方法包括:Dx-WBS 使用低剂量
实施清甲治疗前,育龄妇女推荐进行妊娠测试。此外,还应向患者介绍治疗目的、实施过程、治疗后可能出现的不良反应等,并进行辐射安全防护指导。
推荐 16:131I 清甲治疗前评估发现有再次手术指征者,应先行手术治疗;在患者有再次手术的禁忌证或拒绝再次手术时,可考虑直接进行清甲治疗(推荐级别:C)。
推荐 17: 清甲治疗前,停用左旋甲状腺素 (L-T4) 至少 2 周或使用 thTSH,使血清 TSH 升高至>30 mU/L(推荐级别:A)。
推荐 18:131I 清甲治疗前应低碘饮食(<50 ug/d),避免应用含碘造影剂和药物(如胺碘酮等)(推荐级别:B)。
推荐 19: 不推荐或反对清甲治疗前
推荐 20:131I 清甲治疗前对患者进行辐射安全防护指导(推荐级别:B)。
问题 14:131I 清甲治疗剂量
清甲剂量一般给予
推荐 21: 非高危 DTC 患者清甲治疗的
推荐 22: 在兼顾清灶目的时,DTC 清甲治疗的
问题 15: 清甲治疗的短期不良反应及其处置
治疗剂量的
有研究显示在
大量饮水、多排尿和服用缓泻剂等有助于减轻腹腔和盆腔的辐射损伤,但需注意可能引发的电解质紊乱。合并其他慢性疾病和(或)高龄 DTC 患者,持续甲减加上清甲后
另外,清甲治疗后短期内患者可能出现一些心理方面的改变,如无聊感、焦虑、失眠、恐惧等,这并非
问题 16:131I 清甲治疗后全身显像(Rx-WBS)的意义
一般在
推荐 23:131I 清甲治疗后 2-10 d 内应进行 Rx-WBS 检查(推荐级别:B)。
问题 17:131I 清甲治疗后的甲状腺素治疗
通常清甲治疗后 24-72 h 开始(或继续)口服甲状腺素,常规用药为 L-T4。而清甲前残留较多甲状腺组织者,其清甲的
推荐 24: 治疗前停用甲状腺素的 DTC 患者
问题 18: 清甲治疗的短期随诊及疗效评价
清甲治疗 1-3 个月应常规随诊,进行甲状腺激素、TSH、Tg、TgAb 水平监测,及时了解 Tg 变化,调整甲状腺素剂量,将 TSH 控制至相应的抑制水平。必要时加做颈部超声监测可疑转移淋巴结经
清甲成功的判断标准:131I 显像甲状腺床无放射性浓聚或停用 T4 后刺激性 Tg<1 ug/L;DTC 完全缓解的标准:甲状腺手术后行放射性碘清除残余甲状腺组织的患者满足如下标准,被认为肿瘤完全缓解。(1) 没有肿瘤存在的临床证据;(2) 没有肿瘤存在的影像学证据;(3) 清甲治疗后
如清甲成功且未发现转移则每年随访 1 次,若发生转移,应尽早安排治疗。
问题 19: 重复
首次清甲后仍有残留甲状腺组织者,为达到完全清甲的治疗目标,可进行再次清甲治疗。再次清甲的
部分患者单次清甲治疗不能完全清除残留甲状腺,多见于清甲治疗前残留甲状腺组织较多,或残留甲状腺组织和 DTC 病灶摄取
五、131I
问题 20:131I 清灶治疗的作用
随访中发现的转移灶可能是初次清甲治疗后残留的病灶,也可能是新发病灶。局部复发或转移可发生于甲状腺床、颈部软组织和淋巴结,远处转移可发生于肺、骨、脑等。
由于 DTC 转移性病灶(包括局部淋巴结转移和远处转移)具有摄取
年轻患者获得治愈的可能性较大,软组织和肺部的体积小的病灶易被清除;已形成较大体积、实质性肿块的转移灶或合并骨质破坏的骨转移灶,即使病灶明显摄取
推荐 25: 对摄碘性 DTC 转移或复发病灶,可选择性应用
问题 21: 清灶治疗前准备
患者准备同清甲治疗,在治疗前建议对患者的病情进行评估,制定相应后续治疗方案。
问题 22: 淋巴结转移病灶的治疗
颈部淋巴结是 DTC 最常见的转移部位,尤其是 DTC 患者,既可以发生肿瘤同侧淋巴结转移,也可发生双侧淋巴结转移。锁骨上区、纵隔区也是淋巴结转移的好发部位。131I 是治疗 DTC 淋巴结转移的有效方法之一,其前提是病灶摄取
推荐 26: 颈部淋巴结转移者,给予
问题 23: 肺转移病灶的治疗
DTC 肺转移有多种表现:(1)单发结节;(2)多发小结节 (直径≤1 cm);(3) 多发大结节;(4)双肺弥漫性转移等。多发小结节
因此,肺转移患者只要病灶能摄取
肺转移
DTC 肺转移患者
推荐 27:131I 是治疗 DTC 肺转移的有效方法.131I 治疗 DTC 肺转移的常用剂量为 5.55- 7.4 CBq(推荐级别:A)。
问题 24: 骨转移病灶的治疗
131I 对骨转移病灶治疗的疗效不如肺转移病灶,但大部分患者经过治疗后病情稳定,部分患者的转移病灶数量可减少或消失。虽然
骨转移灶伴急性肿胀可能导致严重疼痛、骨折或神经系统并发症,可采用外照射并同时使用糖皮质激素,以缓解潜在的 TSH 刺激和(或)外照射所引起的症状。对于骨痛患者可以给予 Sr 等放射性药物治疗。无症状、不摄碘、对邻近关键组织结构无威胁的稳定期骨转移灶,目前无充分证据支持进行
推荐 28: 孤立的有症状的骨转移灶宜考虑外科手术切除(推荐级别:B)。
推荐 29: 虽然
问题 25: 神经系统转移病灶的治疗
脑转移多见于进展期老年患者,预后很差。外科手术切除和外照射是主要治疗手段。不管中枢神经系统转移灶是否摄碘,都应当首先考虑外科手术。不适合外科手术的中枢神经系统转移灶应考虑精确外放疗,多灶性转移可考虑全脑和全脊髓放疗。
131I 是治疗脑转移的方法之一,但
推荐 30: 不管中枢神经系统转移灶是否摄碘,都应当首先考虑外科手术治疗(推荐级别:B)。
推荐 31: 脑转移患者在给予
131I 是治疗 DTC 转移病灶的有效方法。但部分患者病情复杂或进展较快,联合多学科、多种治疗方法能够提高治疗效果,缓解病情,延长患者的生存期。建议结合患者病情考虑
推荐 32:DTC 患者给予综合治疗是提高疗效的有效方法(推荐级别:C)。
问题 26: 清灶治疗的疗效评价和随访
首次
清灶治疗 6 个月后,可进行疗效评估。如治疗有效(血清 Tg 持续下降,影像学检查显示转移灶缩小、减少),可重复清灶治疗。若清灶治疗后血清 Tg 仍持续升高,或影像学检查显示转移灶增大、增多,或 18F-FDG PET 发现新增的高代谢病灶,应重新评估患者病情后决定是否继续
DTC 患者经手术治疗和
如果没有发现病灶,且抑制性 Tg<10>10 ug/L),但影像学检查未发现病灶的患者,可经验性给予 3.7-7.4 GBq131I 治疗;如治疗后
此种经验性治疗尚存争议,Pacini 等的研究显示未经
推荐 33: 在随访中血清 Tg 水平持续增高,但影像学检查未发现病灶者可经验性给予 3.7-7.4 GBq 131I 治疗。治疗后 Rx-WBS 发现 DTC 病灶或血清 Tg 水平减低,可重复
推荐 34: 首次
六、TSH
问题 27:TSH 抑制治疗的作用
TSH 水平是甲状腺癌复发及病死率的独立预测因素,两者间呈正相关的关系。TSH 抑制治疗是指手术后或清甲治疗后应用甲状腺激素将 TSH 抑制在正常低限或低限以下、甚至检测不到的程度,一方面补充 DTC 患者所缺乏的甲状腺激素,另一方面抑制 DTC 细胞生长。此治疗方法可明显降低甲状腺癌复发和死亡的危险性、提高患者的生存率、改善患者的生存质量。TSH 抑制治疗不是单纯的甲状腺激素替代治疗,是一种新的治疗理念。一般均于
TSH 抑制治疗用药首选 L-T4 口服制剂。干甲状腺片中甲状腺激素的剂量和 T3/T4 比例不稳定,可能带来 TSH 波动,因此不建议在长期抑制治疗中作为首选。
推荐 35:DTC 患者
问题 28:TSH 抑制治疗的目标
研究表明:TSH 抑制治疗可使 DTC 术后复发率显著降低,患者的生存时间显著延长。TSH 抑制水平与 DTC 的复发、转移和相关死亡的关系密切,尤其对高危 DTC 患者。TSH>2 mU/L 时癌症相关死亡和复发增加。高危 DTC 患者 TSH 抑制 <0.1 mU/L 时,肿瘤复发、转移及病死率均显著降低。低危 DTC 患者 TSH 应抑制在 0.1-0.5 mU/L,TSH 抑制 <0.1 mU/L 时,无额外收益。而某些分化低的 DTC 的生长、增殖并非依赖于 TSH,对此类患者,即使将 TSH 抑制到很低水平,仍难减缓病情进展。
目前临床上主要根据患者的危险度分层来决定 TSH 抑制的水平,中、高危 DTC 患者 TSH 抑制至 <0.1 mU/L,低危 DTC 患者 TSH 抑制在 0.1-0.5 mU/L。
推荐 36: 131I 治疗后根据患者危险度分层及时给予相应的 TSH 抑制治疗,中、高危 DTC 患者 TSH 抑制至 <0.1 mU/L,低危 DTC 患者 TSH 抑制在 0.1-0.5 mU/L(推荐级别:B)。
问题 29:TSH 抑制治疗时 L-T4 剂量调整
对患者个体而言,抑制治疗的 L-T4 剂量就是达到 TSH 抑制目标。对已清除全部甲状腺的 DTC 患者,抑制治疗的 L-T4 剂量通常高于单纯替代剂量,平均约为 1.5- 2.5 ug。kg-1.d-1;老年患者中,达到 TSH 抑制的 L-T4 剂量较年轻人低 20%- 30%,因老年人甲状腺激素外周降解率降低。
L-T4 的起始剂量视患者年龄和伴发疾病情况而异。L-T4 最终剂量的确定有赖于血清 TSH 的监测。L-T4 剂量调整阶段,约每 4 周测 1 次 TSH,达标后应定期复查甲状腺功能,以保证 TSH 维持于目标范围。早餐前空腹顿服 L-T4 最利于维持稳定的 TSH 水平。部分患者需要根据冬夏季节 TSH 水平的变化调整 L-T4 用量(冬增夏减)。应在间隔足够时间后服用某些特殊药物或食物:与维生素、滋补品间隔 1h;与含铁、钙食物或药物间隔 2 h;与奶、豆类食品间隔 4h;与降脂药物间隔 12 h。
推荐 37:L-T4 的起始剂量视患者年龄和伴发疾病情况而异(推荐级别:B)。
推荐 38:L-T4 应当清晨空腹顿服。在剂量调整期间,约每 4 周测定 1 次血清 TSH(推荐级别:B)。
问题 30: 妊娠期 TSH 抑制治疗时 L-T4 剂量和调整
妊娠期甲状腺癌的处理参见《妊娠与产后甲状腺疾病诊治指南》。如妊娠期已确诊患有 DTC,且手术需延期至产后时,应考虑给予甲状腺激素抑制治疗,L-T4 治疗的目标应保持 TSH 在 0.1- 1.5 mU/L 之间。
对已接受
妊娠期内不可盲目停服 L-T4,应根据孕周的增加适当增加 L-T4 剂量,保持与病情相应的抑制水平,防止出现甲减。一旦确诊妊娠应尽快检测甲状腺功能,每 4 周检测 1 次,以调整剂量。TSH 测定建议在同一实验室进行,以保证结果的准确性和可比性。
推荐 39: 妊娠期内应根据孕周的增加适当增加 L-T4 剂量,定期检测甲状腺激素和 TSH 水平,以调整 L-T4 的剂量(推荐级别:B)。
推荐 40: 对已接受
问题 31:TSH 抑制治疗的不良反应
长期使用超生理剂量甲状腺激素,可造成亚临床甲亢。特别是 TSH 需长期维持在很低水平 (<0.1 mU/L) 时,会加重心脏负荷,引发或加重心肌缺血和心律失常,特别是心房颤动;影响患者体内钙代谢,可能加大绝经后妇女骨质疏松症 (OP) 的发生率,并可能导致骨折风险增加。在进行甲状腺激素抑制治疗时,应注意上述并发症的预防与治疗,改善患者的生活质量。
近年来,TSH 抑制治疗的理念发生了转变,提倡兼顾 DTC 患者肿瘤复发危险度和 TSH 抑制治疗不良反应风险,制定个体化治疗目标,摒弃单一标准。根据双风险评估,在 DTC 患者初治期和随访期中,设立相应 TSH 抑制治疗目标(表 4)。
根据患者的综合因素将 TSH 抑制治疗的不良反应风险分为 3 个等级:低危、中危和高危。符合下述所有条件者为低危:(1) 中青年;(2) 无不适症状;(3) 无心血管疾病;(4) 无心律失常;(5) 无肾上腺素能受体激动的症状或体征;(6) 无心血管疾病危险因素;(7) 无合并疾病;(8) 绝经前妇女;(9) 骨密度正常;(10) 无 OP 的危险因素。
符合下述条件之一者为中危:(1) 中年;(2) 高血压;(3) 有肾上腺素能受体激动的症状或体征;(4) 吸烟;(5) 存在心血管疾病危险因素或糖尿病;(6) 围绝经期妇女;(7) 骨量减少;(8) 存在 OP 的危险因素。符合下述条件之一者为高危:(1) 临床心脏病;(2) 老年;(3) 绝经后妇女;(4) 伴发其他严重疾病。
对于清甲成功,复发危险度分层较低的患者,在给予 TSH 抑制治疗时,考虑到亚临床甲亢状态对患者心血管系统和骨骼系统等的影响,抑制治疗的时限不宜超过 5-10 年。5-10 年后逐步减低 TSH 抑制治疗的程度,如无病生存,可仅进行甲状腺激素替代治疗。
推荐 41: 抑制治疗时应注意预防和治疗相应并发症(推荐级别:B)。
推荐 42: 基于 DTC 患者肿瘤复发危险度和 TSH 抑制治疗不良反应风险,设立 DTC 患者 TSH 抑制治疗的个体化目标(推荐级别:C)。
问题 32:TSH 抑制治疗期间 OP 的防治
对需要将 TSH 抑制到低于 TSH 正常参考范围下限的 DTC 患者(特别是绝经后妇女),应评估治疗前基础骨矿化状态并定期监测。根据医疗条件酌情选用血清钙或磷,24 h 尿钙、磷,骨转换生化标志物和骨密度测定。对临床上有低钙血症的患者,应根据血钙浓度、甲状旁腺激素 (PTH) 水平等适当补充钙剂及活性维生素 D。
由于长期亚临床甲亢是绝经后女性 OP 的危险因素,因此绝经后 DTC 患者在 TSH 抑制治疗期间,建议接受 OP 初级预防:确保钙摄人 1 000 mg/d,补充维生素 D 400-800 U(10-20ug)/d。对未使用雌激素或双膦酸盐治疗的绝经后妇女.TSH 抑制治疗前或治疗期间达到 OP 诊断标准者,维生素 D 可增至 800-1 200 U(20-30 ug)/d,并酌情联合其他治疗药物(如双膦酸盐类、Ct 类、雌激素类、PTH、选择性雌激素受体调节剂类等)。
推荐 43: 对需要将 TSH 抑制至低于 TSH 正常参考范围下限的 DTC 患者,应评估治疗前基础骨矿化状态并定期监测(推荐级别:C)。
推荐 44: 绝经后女性 DTC 者在 TSH 抑制治疗期间建议行 OP 初级预防;达到 OP 诊断标准者,启动正规抗 OP 治疗(推荐级别:C)。
问题 33:TSH 抑制治疗期间心血管系统不良反应的防治
在 TSH 抑制期间宜评估治疗前基础心脏情况。定期监测心电图,选择性进行相关检查。使用肾上腺素受体阻滞剂 (B 受体阻滞剂)3-4 个月后,外源性亚临床甲亢带来的心脏舒张功能和运动耐力受损可以得到明显改善,并能控制心血管事件(尤其是心房颤动)的相关死亡率。
因此,如无 B 受体阻滞剂禁忌证,DTC 患者 TSH 抑制治疗期间,TSH
有心脏基础疾病或心血管事件高危因素者,应针对性地给予地高辛、血管紧张素转换酶抑制剂或其他心血管药物,并适当放宽 TSH 抑制治疗的目标。
推荐 45: 对需要将 TSH 抑制到低于 TSH 正常参考范围下限的 DTC 患者,应评估治疗前基础心脏情况并定期监测(推荐级别:C)。
推荐 46:TSH 抑制治疗期间,可选择性应用 B 受体阻滞剂,预防心血管系统不良反应(推荐级别:C)。
七、青少年 DTC
问题 34: 131I 清甲治疗的剂量
尽管儿童及青少年 DTC 患者的病死率较成年人低,但在疾病诊断时淋巴结转移率及远处转移率均较高,因此患儿甲状腺癌的手术方式及颈部淋巴结清扫的适应证与成年人无异。儿童及青少年 DTC 患者需根据体质量或体表面积来调整清甲治疗的
值得注意的是,临床上常依据肿瘤 TNM 分期作为清甲治疗剂量的重要依据,但因患儿甲状腺体积及甲状腺癌原发灶的大小与成年人之间存在差异,仅根据成人的 TNM 分期标准中甲状腺癌原发灶大小来决定手术及清甲治疗剂量,会低估肿瘤扩散及复发的危险性。
患儿清甲治疗前准备工作与成年患者相同,清甲治疗剂量为 1.11- 3.7 GBq,如伴有淋巴结转移或远处转移,清甲治疗剂量为 3.7- 5.55 GBq,131I 剂量可根据患儿体质量适当调整(24- 74 MBq/kg,平均 52 MBq/kg)。清甲治疗后的 L-T4 抑制治疗标准以及随访项目与成年患者相同。
推荐 47:儿童及青少年 DTC 患者
推荐 48: 在对患儿甲状腺癌原发灶进行分期时,应考虑患儿甲状腺体积与成人间的差异(推荐级别:C)。
推荐 49: 患儿甲状腺激素抑制治疗及随访与成年患者一致(推荐级别:C)。
八、131I
问题 35:131I 治疗安全性与防护
131I 治疗安全性涉及:(1) 大剂量
131I 治疗对 DTC 患者的直接辐射损伤程度主要取决于两个方面:一是单次
131I 治疗对 DTC 患者的直接辐射损伤包括:(1) 短期损伤。常见有:颈部肿胀和咽部不适,上腹部不适,甚至恶心和呕吐,全身乏力,口干甚至唾液腺肿胀,外周血象一过性下降。少见有:身体麻木,急性腹痛,呼吸困难,尿痛和血尿,严重肺转移者可出现咳痰增多、痰中带血甚至咯血,骨转移者可出现患处疼痛加剧等。
(2)131 I 治疗的中长期损伤。常见有:慢性唾液腺损伤,慢性胃肠炎,性功能和生殖能力下降。少见有:继发或并发其他恶性肿瘤的概率升高,肺纤维化,骨髓抑制等。
目前临床尚无法准确预测 DTC 患者对
为保证或提高
对隔离期无生活自理能力者宜单独辐射隔离,建议在具备完善的医疗应急设施和辐射防护条件下实施
推荐 50: 大剂量
推荐 51: 大剂量
问题 36:131I 治疗对唾液腺、造血和生殖系统的影响
131I 治疗对唾液腺损伤的程度存在个体差异。由于
131I 治疗对患者唾液腺损伤大多呈一过性,永久性损伤罕见。多次
少数患者在
卵巢和睾丸组织对辐射敏感性高,不过这些细胞不直接摄取血液中的
临床观察显示,131I 治疗前后患者的性功能下降,但为多因素引起,包括手术和麻醉创伤的延续,“癌病”引发患者焦虑、恐惧及对生活质量预期发生改变,持续的人为甲减及辐射隔离期的性活动限制等。临床观察显示,单次
部分成年女性患者在
关于 DTC 患者术后及
推荐 52: 大剂量
推荐 53: 女性 DTC 患者在
问题 37:131I 治疗与继发肿瘤的关系
131I 治疗后患者继发其他恶性肿瘤的发生率或恶性肿瘤被发现率比正常人群略高,但在总体上处于极低水平。继发性肿瘤多为白血病和膀胱癌。白血病发生率与
131I 治疗是否诱发其他恶性肿瘤尚存争议,不确定性因素包括:(1) 除膀胱外,易出现大量
另外,少数患者的 DTC 是在其他恶性肿瘤诊治过程中被发现。131I 治疗是否导致伴随恶性肿瘤复发或加速病程,无法确定。
问题 38:131I 治疗防护原则
根据相关法规,131I 单次治疗剂量超过 400 MBq,应为患者建立辐射隔离区。辐射隔离的时间至少不低于 48 h。为保证患者以及医疗工作人员的辐射安全,131 I 治疗场所设计要符合相关法规的要求。住院隔离区的设计和监控基本要求为:隔离区患者间宜有适当的距离防护。为方便应急处理,应设计紧急隔离病室,方便在屏蔽防护下对患者的紧急情况进行处理。
专用病房区的专用放射性下水管和污物处理装置需符合相关法规要求。
推荐 54: 建立符合辐射安全和医疗安全的
九、随访期间其他影像检查的应用
问题 39: rhTSH 与
131I-WBS 是 DTC 患者随访中常规应用的影像学检查方法,也是决定患者进一步治疗方案的最主要方法之一。该检查前常需停用甲状腺激素 2-4 周,使患者血清 TSH 水平升高至 30 mU/L 以上,以达到较好的病灶检出率。
基因重组技术人工合成的 rhTSH 与垂体分泌的内源性 TSH 具有相似的理化性质及生物学效应。使用 thTSH 可使体内血清 TSH 在短期内迅速升高,连续 2d 肌内注射 (0.9 mg/d),第 2 天注射 24 h 后血清 TSH 达到高峰,该状态可维持约 4 d。
在血清 TSH 水平高峰状态下行
问题 40: 应用 CT、MRI 等检查的时间
当疑有 DTC 复发或转移时,CT 和 MRI 能够提供病灶的解剖学图像,以帮助诊断,但由于病变组织与周边组织界限不清,可做增强 CT 进行鉴别。若患者后续拟行
问题 41:PET/CT 的应用价值
PET/CT 最常用的肿瘤显像剂为 18 F-FDG,目前已有研究表明,18 F-FDG 显像对 DTC 复发或转移灶的诊断效率差异较大,这主要与各个研究的患者纳入标准、TSH 水平、TNM 分期和病理类型等因素差异较大有关。另外,有研究表明 18F-FDG PET/CT 显像、颈部超声检查、CT 检查在 DTC 随访中诊断效率相差不大,故目前不推荐在 DTC 随访中常规使用 18F-FDG PET 显像。
但在下述情况下可考虑使用:(1) 血清 Tg 水平增高(>10ug/L)而 131I WBS 阴性时,协助寻找和定位病灶;(2) 对病灶不摄碘者,评估和监测病情;(3) 针对侵袭性或转移性 DTC 者,评估和监测病情。
推荐 55: 不建议在 DTC 随访中常规使用 MRI 及 18 F-FDCPET 检查(推荐级别:E)。
十、DTC
问题 42: 失分化的定义、临床表现及治疗
DTC 失分化是指在病程进展中 DTC 细胞的形态和功能均发生退行性改变,表现为 TSH 受体表达障碍和浓聚碘能力丧失,使
DTC 细胞失分化可能与以下因素有关:(1) 经
(2) 在
(3) 失分化转移灶的发生率随着年龄的增加也出现逐渐增加趋势,反映了肿瘤随病程的生长恶性程度由低变高。
对于失分化甲状腺癌的治疗,部分学者尝试应用外放疗及化疗药物进行治疗,但疗效欠佳。有研究表明肿瘤靶向治疗药物可能是一个突破点。肿瘤的靶向治疗药物包括小分子靶向药物及单克隆抗体类药物,可选择性应用于失分化型甲状腺癌的治疗。
小分子靶向药物包括细胞生长因子及其受体抑制剂、多靶点激酶抑制剂等信号传导路径靶向药物和细胞周期调控药物。酪氨酸激酶抑制剂 (TKls) 是目前在甲状腺癌中研究最多的靶向治疗药物,此类药物远期的不良反应和大样本的观察还需更长时间的研究。
DTC 一经发现应尽早规范化治疗,争取在失分化前达到临床治愈。
问题 43: 维甲酸的辅助治疗意义
维甲酸是维生素 A 的生物活性代谢物,对多种肿瘤有抑制细胞增生和诱导细胞分化的作用。临床研究表明维甲酸治疗失分化 DTC 患者的有效率为 30%-40%。常见的不良反应有皮肤、黏膜轻度或中度干燥,少部分患者发生皮肤脱屑、转氨酶升高、白细胞升高、血脂升高等。减少或暂停维甲酸治疗可获得缓解。目前常用剂量为 1- 1.5 mg.kg-1.d-1,疗程为 1.5-3 个月。维甲酸对部分失分化病灶有诱导分化作用,可选择应用于
十一、DTC
问题 44: DTC 的辅助性外照射治疗
DTC 对外放射治疗不敏感,侵袭性 DTC 经过手术和
推荐 56: 当有肉眼可见、无法手术的局部残留或复发肿瘤,且肿瘤不摄取
问题 45:DTC 的化学治疗
化学治疗仅作为姑息治疗或其他手段无效后的尝试治疗。多柔比星(阿霉素)是唯一经美国 FDA 批准用于转移性甲状腺癌的药物,其对肺转移的疗效优于骨转移或淋巴结转移,但因疗效差正在被靶向治疗药物所取代。
问题 46: 失分化 DTC 的靶向药物治疗
远处转移性失分化 DTC 的 10 年生存率在 10% 以下。失分化 DTC 对传统的放化疗反应差,目前尚无有效治疗方法。参与调控细胞生长、增殖、分化和凋亡的有丝分裂原活化蛋白激酶 (MAPK)/细胞外信号调节激酶(ERK) 和磷脂酰肌醇 3- 激酶(PI3K)/ 蛋白激酶 B[PKB(Akt) ]2 条信号通路的激活与 DTC 发生及转移密切相关。
目前针对失分化 DTC 靶向治疗药物主要以这 2 条信号转导通路中的分子如受体酪氨酸激酶 (RET),丝/苏氨酸特异性激酶,血管内皮生长因子受体(VEGFR),PI3K,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR) 等作为靶点,开展了包括索拉非、舒尼替尼、凡得替尼、阿昔替尼等多项Ⅱ-Ⅲ期临床试验,初步结果证实上述药物可以在一定程度上缓解疾病进展。
至今尚无 1 例患者达到完全治愈,部分缓解率不到 50%,而且这种缓解率难以长期维持,有相当一部分患者因为出现不良反应或者肿瘤进展而终止用药。
近期完成的一项纳入 417 例“索拉非尼作用于碘难治性局部进展及远处转移性甲状腺癌的全球多中心随机对照研究”(Ⅲ期试验)结果显示,索拉菲尼在这一人群中的疾病控制率达 54.1%,其中 73% 的患者病灶出现了不同程度的缩小;与对照组比较,无进展生存期延长。
索拉非尼在碘难治性甲状腺癌的应用适应证已获得 FDA 批准,有望成为第一个用于治疗甲状腺癌的靶向药物。目前仅对常规治疗无效且处于进展状态的晚期碘难治性 DTC 患者可以考虑使用这类药物,同时建议核医学、肿瘤学、内科学等多学科协作,及时处置药物不良反应并监测病情变化。
推荐 57: 在常规治疗无效的进展期碘难治性 DTC,可以考虑使用靶向药物如索拉非尼的治疗(推荐级别:B)。
文章摘自《中华核医学与分子影像杂志》2014 年 8 月第 34 卷第 4 期 P264-276
文章作者:谭建 蒋宁一 李林 林岩松 陆汉魁 高再荣 马庆杰 黄钢
编辑: journal003
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