急性早幼粒细胞白血病（Acute promyelocyte leukemia，APL）是一种有着特异基因与染色体核型改变的特殊类型急性白血病。临床表现凶险，起病及治疗过程中容易发生出血和栓塞而引起死亡。
近二十年来，由于全反式维甲酸（ATRA）及砷剂的临床应用，APL 已成为可以治愈的白血病之一。APL 易见于中青年人，平均发病年龄为 39 岁，流行病学研究证实国外 APL 发病率占同期白血病的 5.0%-23.8%，占急性髓系白血病（AMI）的 6.2%-40.2%。国内多位学者报道发病率占同期急性白血病的 3.3%-21.2%。
1. 初诊患者入院检查、诊断
1.1 病史采集及重要体征
年龄。
此前有无血液病史（主要指骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤等）。
是否为治疗相关性（包括放疗、化疗）。
有无重要脏器功能不全（主要指心、肝、肾功能）。
1.2 实验室检查
实验室检查的目的是为明确诊断、治疗方案选择、疗效分析、预后分析和复发预测提供依据。
血常规、血生化和出凝血检查：
血常规： WBC、HGB、PLT 和白细胞分类的检测对于诊断和预后分析具有重要意义。
血生化：常规生化电解质、肝肾功能。
出凝血检查：由于 APL 极易发生出血，因此需要检测出凝血指标，如纤维蛋白原定量（Fg）、凝血酶原时间（PT）、活化的部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原降解产物（FDP）、3P 试验及 D- 二聚体。
血液、指（趾）甲和（或）毛发砷含量测定（不是必须项目）。
骨髓细胞形态学：
细胞形态学：以异常的颗粒增多的早幼粒细胞增生为主（比例 >0.300 即可诊断 APL），且细胞形态较一致，胞质中有大小不均的颗粒，常见呈柴梱状的 Auer 小体。FAB 分类根据颗粒的大小将 APL 分为：
M3a（粗颗粒型）：颗粒粗大，密集或融合染深紫色，可掩盖核周围甚至整个胞核；
M3b（细颗粒型）：胞质中嗜苯胺蓝颗粒密集而细小，核扭曲、折叠或分叶，易与急性单核细胞白血病混淆；
M3c（微颗粒型）：少见，易与其他类型 AML 混淆。
细胞化学： APL 的细胞化学具有典型特征，表现为过氧化酶强阳性，非特异性酯酶强阳性，且不被氟化钠抑制，碱性磷酸酶和糖原染色（PAS）呈阴性或弱阳性。
组织病理学：对于高凝状态下的 APL 患者可通过骨髓活检，在 HE 染色和组织化学染色下诊断。
细胞遗传学：
包括常规染色体和荧光原位杂交（FISH）检测。二种技术可检测约 90% 典型的 t（15；17）和约 5% 不典型易位，如 t（11；17）、t（5；17）、15q24 异常和 17q21 等。5% 的 APL 患者核型正常。常规染色体检测还可发现除 t（15；17）以外的染色体异常。FISH 可快速报告，利于尽早靶向治疗。
免疫分型：
多参数流式细胞仪（MPFC）检测，典型的 APL 表达 CD13、CD33、CD117 和 MPO，不表达或弱表达 CD3、CD7、CD14、CD64、HLA-DR、CD34、CD56。部分治疗后和复发的患者部分免疫表型发生改变，如 CD2、CD34 和 CD56 等。由于 MPFC 检测快速、特异、敏感，其可与实时定量 PCR（RQ-PCR）检测结合用于 APL 患者的诊断和微小残留病（MRD）的检测。
分子生物学：
PML-RARa 融合基因： RQ-PCR 可检出 99%APL 患者的 PML-RARa 融合基因，APL 患者 99% 存在着 PML-RARα融合基因，检测 PML-RARa 融合基因是诊断 APL 的最特异、敏感的方法之一，也是 APL 治疗方案选择、疗效分析、预后分析和复发预测最可靠的指标。但仍有 1% 的 APL 患者可出现假阴性。
基因突变：部分 APL 患者可伴有 FLT3-ITD 突变。
1.3 诊断
具有典型的 APL 细胞形态学表现，细胞遗传学检查 t（15；17）阳性或分子生物学检查 PML-RARa 阳性者为典型 APL（非典型 APL 显示为少见的 PLZF-RARα、NuMA-RARα、NPM-RARα、Stat5b-RARα、FIP1L1-RARα、PRKAR1A-RARα、BCOR-RARα等分子改变）。
2. APL 的治疗
2.1 诱导治疗
诱导治疗按危险度（WBC、PLT）分层。
低 / 中危组：诱导治疗前外周血 WBC≤10×109/L，低危组：PLT>40×109/L，中危组：PLT≤40×109/L。方案包括
ATRA+ 柔红霉素（DNR）或去甲氧柔红霉素（IDA）；
ATRA+ 亚砷酸或口服砷剂 + 蒽环类药物；
ATRA+ 亚砷酸或口服砷剂双诱导治疗。
高危组：诱导前外周血 WBC>10×109/L。方案包括
ATRA+ 亚砷酸或口服砷剂 + 蒽环类药物；
ATRA+ 蒽环类药物；
ATRA+ 蒽环类药物±阿糖胞苷（Ara-C）。
药物使用剂量（根据患者具体情况适当渊整）： ATRA：20 mg·m-2·d-1 口服至完全缓解（CR）；亚砷酸：0.16mg·kg-1·d-1 静脉滴注（静滴）至 CR（28-35 d）；口服砷剂：60 mg·kg-1·d-1 口服至 CR。
IDA：8-12 mg·m-2·d-1 静脉注射，第 2、4、6 或第 8 天；DNR：25-45 mg·m-2·d-1 静脉注射，第 2、4、6 或第 8 天；Ara-C 150 mg·m-2·d-1 静脉注射，第 1-7 天。化疗起始时间：低危组患者可于 ATRA 或双诱导治疗 72 h 后开始，高危组患者可考虑与 ATRA 或双诱导治疗同时进行。
诱导阶段评估： ATRA 的诱导分化作用可以维持较长时间，在诱导治疗后较早行骨髓评价可能不能反映实际情况。因此，骨髓评价一般在第 4-6 周、血细胞计数恢复后进行，此时，细胞遗传学一般正常。分子学反应一般在巩固 2 个疗程后判断。
2.2 APL 初始诱导治疗失败患者的治疗
ATRA 联合蒽环类药物失败者：
亚砷酸或口服砷剂再诱导；
临床研究；
异基因造血干细胞移植。
ATRA+ 亚砷酸或口服砷剂±蒽环类药物失败者：
临床研究；
异基因造血干细胞移植。
2.3 APL 缓解后巩固治疗
建议根据危险分层进行治疗。
2.3.1 ATRA 联合蒽环类药物达到 CR 者
低 / 中危组：ATRA+ 蒽环类药物×3 d，共 2 个疗程。
高危组：
ATRA+ 亚砷酸 + 蒽环类药物×3 d+Ara-C 150mg·m-2·d-1×7 d，共 2-4 个疗程。
ATRA+ 高三尖杉酯碱（HHT）2 mg·m-2·d-1×3 d+Ara-C 1 g/m2 每 12h 1 次×3 d，1-2 个疗程。
以上方案 ATRA 用法为 20 mg·m-2·d-1×14 d。
2.3.2 ATRA+ 亚砷酸或口服砷剂达到 CR 者
ATRA+ 亚砷酸×28 d，共巩固治疗 6-8 个疗程或 ATRA+ 亚砷酸×14 d，共巩固治疗 12-16 个疗程。
以蒽环类为主的化疗：蒽环类药物×3 d+Ara-C 100 mg·m-2·d-1×5 d，共 3 个疗程（备注：以 ATRA+ 口服砷剂达到 CR 者的缓解后巩固治疗，依据 JClin Oncol 2013 年发表的中国多中心临床研究）。
亚砷酸 0.15 mg·kg-1·d-1，每周 5 d，共 4 周，间隔 4 周，共 4 个循环周期，ATRA 45 mg·m-2·d-1，共 14 d，间隔 14 d，共 7 个循环周期，结束治疗（备注：ATRA+ 亚砷酸达到 CR 者的缓解后巩固治疗，依据 N Eng1 J Med 2013，Lo-Coco F，eta1）。
巩固治疗结束后进行患者骨髓细胞融合基因的定性或定量 PCR 检测。融合基因阴性者进入维持治疗；融合基因阳性者 4 周内复查，复查阴性者进入维持治疗，复查阳性者按复发处理。
2.4 APL 化疗方案 CR 患者的维持治疗
建议根据危险分层进行治疗。
低 / 中危组：
ATRA： 20 mg·m-2·d-1×14 d，间歇 14 d（第 1 个月）；亚砷酸 0.16 mg·kg-1·d-1×14 d，间歇 14 d 后同等剂量再用 14 d（第 2-3 个月）或亚砷酸 0.16 mg·kg-1·d-1×28 d（第 2 个月）；完成 5 个循环周期。
ATRA： 20 mg·m-2·d-1×14 d，间歇 14 d（第 1 个月）；口服砷剂 60 mg·kg-1·d-1×14 d，间歇 14 d 后同等剂量再用 14 d（第 2-3 个月）；完成 8 个循环周期（2 年）（备注：以口服砷剂达到 CR 的 APL 患者，需用 3 个疗程的蒽环类药物进行巩固维持治疗。请参照 J Clin Oncol2013 年发表的中国多中心临床研究）。
高危组：
ATRA： 20 mg·m-2·d-1×14 d，间歇 14 d（第 1 个月）；亚砷酸 0.16 mg·kg-1·d-1×14 d，间歇 14 d 后同等剂量再用 14 d（第 2-3 个月）或亚砷酸 0.16 mg·kg-1·d-1×28 d（第 2 个月）；甲氨蝶呤（MTX）15 mg/m2，每周 1 次，共 4 次或 6- 巯基嘌呤（6-MP）50 mg·m-2·d-1 共 2-4 周（第 3 个月）；完成 5 个循环周期。
ATRA： 20 mg·m-2·d-1×14 d，间歇 14 d（第 1 个月）；口服砷剂 60 mg·kg-1·d-1×14 d，间歇 14 d 后同等剂量再用 14 d（第 2-3 个月）；完成 8 个循环周期（2 年）（备注：以口服砷剂达到 CR 的 APL 患者，需用 3 个疗程的蒽环类药物进行巩固维持治疗。请参照 J Clin Oncol 2013 年发表的中国多中心临床研究）。
2 年内每 3 个月应用 PCR 检测融合基因，融合基因持续阴性者继续维持治疗，融合基因阳性者 4 周内复查，复查阴性者继续维持治疗，确实阳性者按复发处理。
2.5 治疗后患者随访
完成维持治疗后患者第 1 年建议每 3-6 个月进行 1 次融合基因检测，第 2 年以后间隔 6-12 个月检测。融合基因持续阴性者，继续观察；融合基因阳性者，4 周内复查阴性者进入维持治疗阶段，复查阳性者按复发处理。
对于长期生存患者随访中应关注治疗药物（包括蒽环类和砷剂）的长期毒性，包括心脏毒性和继发性第二肿瘤等。
2.6 首次复发 APL 患者的治疗
一般采用亚砷酸±ATRA 进行再次诱导治疗。诱导缓解后必须进行鞘内注射，预防中枢神经系统白血病（CNSL）。
达二次缓解（细胞形态学）者进行融合基因检测，融合基因阴性者行白体造血干细胞移植或亚砷酸巩固治疗（不适合移植者）6 个疗程，融合基因阳性者行异基因造血干细胞移植或进入临床研究。
再诱导未缓解者可加入临床研究或行异基因造血干细胞移植。
2.7 支持治疗
临床凝血功能障碍和明显出血：首选为原发病的治疗。支持治疗如下：输注单采血小板以维持 PLT≥30×109/L；输注冷沉淀、纤维蛋白原、凝血酶原复合物和冰冻血浆维持 Fg>1500 mg/L，PT 和 APTT 值接近正常。每日监测 DIC 直至凝血功能正常。如有凝血纤溶异常应快速给予 ATRA。如有器官大出血，可应用重组人凝血因子Ⅶ。
高白细胞 APL 患者的治疗：一般不推荐白细胞分离术。可给予水化及化疗药物。
APL 分化综合征：警惕分化综合征的发生（通常初诊或复发时，与 WBC>10×109/L 并持续增长有关。表现为发热、气促、低氧血症、胸膜或心包周围渗出），应考虑停用 ATRA 或亚砷酸或者减量，并密切关注容量负荷和肺功能状态，尽早使用地塞米松（10 mg，每日 2 次，应用 2 周以上）直至低氧血症解除。
砷剂不良反应监测：治疗前进行心电图（评估有无 QTc 间期延长）检查，血电解质（钙、钾、镁离子）和肌酐的检查；治疗期间维持血钾离子浓度 >4 mmol/L，维持血镁离子浓度 >18 mg/L；同时要注意口服砷剂患者的消化道反应。
CNSL 的预防和治疗：诊断时为低中危组患者，应进行 2-4 次预防性鞘内治疗；诊断为高危组或复发患者，因发生 CNSL 的风险增加，对这些患者应进行 6 次预防性鞘内治疗。对于已诊断 CNSL 患者可连续鞘内给药及予以大剂量 MTX 和 Ara-C 治疗。
APL 诱导治疗期间一般不主张应用 G-CSF，但出现严重粒细胞缺乏伴发感染患者也可酌情应用。
对于有高凝及血栓的患者可应用抗凝药物进行治疗。
肺功能损害：治疗中应注意肺功能情况。
肾功能损害：间断复查肾功能，防止肾功能损害的出现。
2.8 蒽环类药物化疗毒性
注意监测蒽环类药物累积毒性，尤其是高危和老年患者更应注意心脏毒性，可在应用蒽环类药物前应用有丙亚胺预防性治疗。
中华血液学杂志 2014 年 5 月 第 35 卷 第 5 期
编辑： xiaojun
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