根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据，2020年全球新发乳腺癌达到226万例，首次超过肺癌成为全球第一大癌症。
乳腺癌的治疗方式经历了手术、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗等多个时代。如今，以Enhertu和Trodelvy为代表的抗偶联药物（ADC）是乳腺癌治疗的新选择。
近日，2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会在西班牙马德里举行。会上，有多项乳腺癌重磅研究公布，尤其是ADC药物表现亮眼，再获新突破。
PART 01
多靶点共创佳绩
01
HER2
HER2是一种表皮生长因子受体，在20%的乳腺癌中高表达，抗HER2治疗是乳腺癌治疗的重要手段。
目前，获得国内外药监部门批准的针对 HER2 的靶向药主要有 3 大类：小分子酪氨酸激酶抑制剂、分子单克隆抗体和抗体药物偶联物（ADC）。
其中Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd,商品名：Enhertu,曾用名：DS-8201)是ADC药物的代表，在乳腺癌治疗历史上具有划时代的意义。该药抗体部分是赫赛汀（曲妥珠单抗），毒素部分为DNA拓扑异构酶抑制剂deruxtecan。
2019年，FDA批准Enhertu在接受过往HER2靶向治疗后耐药的HER2+乳腺癌患者中的使用。2022年6月5日，一项名为DESTINY-Breast04的临床试验结果在美国临床肿瘤学会年会上公布，该试验中的受试者都是HER2低表达的转移期乳腺癌患者，无法使用过去的HER2靶向药。相比标准疗法化疗，Enhertu降低患者死亡或肿瘤进展的风险达50%。两个月后的2022年8月，FDA批准了Enhertu在HER2低表达乳腺癌患者中的使用，正式开启了乳腺癌的分类与治疗变革。今年7月，Enhertu也在中国获批用于HER2低表达乳腺癌患者的治疗。
今年ESMO大会上第一三共再次公布了Enhertu更多研究数据。
DB04研究更新生存结果
DESTINY-Breast04（DB04）评估T-DXd与医生选择化疗方案（TPC）在HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。
截至2022年1月11日，研究初步数据显示，中位随访时间为18.4个月，总人群中T-DXd组的mOS为23.4个月，TPC组为16.8个月（HR=0.64；P=0.001）。
本次ESMO大会中报告了DB04研究预设的更长随访结果。截至2023年3月1日数据，中位随访32个月时，在mOS获益方面，总人群中T-DXd组 vs TPC组：22.9个月 vs 16.8个月（HR=0.69）；在HR+患者中，T-DXd组 vs TPC组：23.9个月 vs 17.6个月（HR=0.69）。在mPFS获益方面，总人群中T-DXd组vs TPC组：8.8个月 vs 4.2个月（HR=0.36）；在HR+患者中，T-DXd组 vs TPC组：9.6个月 vs 4.2个月（HR=0.37）。
安全性方面，T-DXd组的≥3级治疗相关不良事件（TEAEs）较TPC组更低（54.4% vs 67.4%）。
DB01、02、03研究展现Enhertu治疗HER2+乳腺癌脑转移潜力
一项探索性汇总分析报告了DB01、02、03研究中基线伴经治/稳定和未经治/活动性脑转移患者接受T-DXd和对照药物的疗效和安全性。
结果显示，在148例接受T-DXd治疗的基线伴有脑转移的患者中，104例（70.3%）为脑转移经治患者，44例（29.7%）为脑转移初治患者。转移性疾病阶段的中位治疗线数为3线。T-DXd组的中位治疗时间为12.7个月，而对照组为5.6个月。颅内ORR：T-DXd vs TPC/T-DM1，稳定性脑转移：45.2% vs 27.6%；活动性脑转移：45.5% vs 12.0%。颅内PFS：稳定性脑转移：12.3个月 vs 8.7个月；活动性脑转移：18.5个月 vs 4.0个月。
另外，本次ESMO大会还公布了DB04研究的脑转移亚组，在35例基线伴脑转移的HER2低表达晚期乳腺癌患者，T-DXd组与TPC组的中位颅内PFS分别为9.7个月和不可评估（NE），颅内ORR分别为25%和0%。
02
Trop2
在所有乳腺癌里，三阴性乳腺癌（HR-/HER2-）由于既不表达雌激素受体（ER）或孕激素受体（PR），也不是HER2阳性，过去几十年的突破性乳腺癌治疗如内分泌治疗、HER2靶向药都不适用。
虽然三阴性乳腺癌是HER2阴性，但不是没有任何标志性肿瘤蛋白。近年来，以TROP2-ADC为代表的新型ADC的突破，为乳腺癌治疗带来了新的选择。
2020年FDA加速批准了吉利德的Trop2 ADC药物戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，商品名Trodelvy）上市，用于治疗二线及以上三阴性乳腺癌患者。随后的3期临床试验ASCENT中，Trodelvy相比过去的标准治疗化疗，降低晚期三阴性乳腺癌患者的死亡风险49%，将总体生存时间从化疗组的6.9个月提高到了11.8个月。凭借这一结果，在2021年4月7日，Trodelvy获得了FDA的全面批准。2022年6月，Trodelvy也在中国获批用于三阴性乳腺癌治疗。
在今年ESMO会上，阿斯利康和第一三共分享了同靶向TROP2的ADC药物datopotamab deruxtecan (Dato-DXd，代号：DS-1062a)的3项最新临床数据：针对肺癌的TROPION-Lung01 3 期试验数据，以及针对乳腺癌的TROPION-Breast01 3期试验和BEGONIA 1b/2 期试验数据。
TROPION-Breast01研究
TROPION-Breast01研究是Dato-DXd第一个在乳腺癌领域的3期研究。研究共入组732例患者（Dato-DXd组365例，ICC组367例），双重主要终点为通过 BICR 评估的PFS 和 OS。
图片来源：阿斯利康官网
截至2023年7月17日，Dato-DXd组和ICC组患者的中位PFS分别为6.9个月和4.9个月，Dato-DXd组患者的疾病进展或死亡风险相较于ICC组显著降低37%（HR 0.63，95%CI：0.52~0.76；P＜0.0001）。在各个亚组中观察到一致的 PFS 获益.Dato-DXd组和ICC组的ORR分别为36.4%和22.9%；OS数据尚未成熟，已观察到Dato-DXd组的获益趋势（HR 0.84，95%CI：0.62~1.14）。
与ICC组相比，Dato-DXd组患者的≥3级TRAEs（21%vs 45%）以及导致剂量减少的TRAEs（21%vs 30%）发生率更低。
图片来源：阿斯利康官网
总之，与ICC相比，接受Dato-DXd治疗的患者在PFS方面有统计学意义和临床意义的改善。同时Dato-DXd具有更好的安全性和耐受性。研究结果展现了Dato-DXd在乳腺癌治疗中Trop-2 ADC同类最优的治疗实力。
BEGONIA研究
BEGONIA研究（NCT03742102） 是一项开放标签、两部分、多中心 1b/2 期试验，评估新型ADC（包括Dato-DXd）联合度伐利尤单抗一线治疗不可切除的局部晚期/转移性三阴性乳腺癌（a/mTNBC）患者的安全性、耐受性和初步疗效。
其中，试验的第 7 组（Arm 7）正在评估 Dato-DXd与Imfinzi (度伐利尤单抗)联合治疗先前未经治疗、不可切除的局部晚期或转移性 TNBC 患者的安全性、耐受性和初步疗效。主要终点是安全性和耐受性。次要终点是研究者评估的 ORR、PFS 和 DOR。
截至2023年2月2日，共62例患者接受了Dato-DXd联合治疗（29例仍在进行中）。结果显示：无论 PD-L1 表达水平如何，Dato-DXd联合 Imfinzi的ORR为 79%，其中包括 6 例完全缓解 (CR) 和 43 例部分缓解 (PR)；PFS)为 13.8 个月，DoR)为 15.5 个月。
在安全性上，Dato-DXd 与 Imfinzi 联用的安全性与两种药物已知的安全性一致。
此外，BEGONIA 试验第 8 组（Arm 8）的入组工作目前正在进行，该试验正在评估 datopotamab deruxtecan 联合 Imfinzi 对具有高水平PD-L1 表达的 TNBC 患者的疗效。
03
B7-H4
B7-H4是肿瘤治疗的新靶点，翰森制药的HS-20089即一种靶向B7-H4的ADC药物。本次ESMO大会翰森制药公布了HS-20089的首次人体试验结果。
截至2023年4月11日，44例晚期实体瘤患者接受了 HS-20089 治疗，其中包括 41 例乳腺癌、2 例卵巢癌、1 例子宫内膜癌。在33例疗效可评估患者中，观察到8例PR（24.2%），DCR为63.6%。在 16 例三阴乳腺癌亚组中，观察到6例PR（37.5%）。
几日前，翰森制药与GSK达成合作，授予后者 HS-20089全球独占许可，首付款8500万美元，里程碑款项最多14.85亿美元。
PART 02
国内药企齐发力
ADC药物在肿瘤领域展现的治疗潜力，吸引全球制药企业布局，国内药企也凭借强大的技术创新能力快速进入到这一领域，并取得不错成绩。
除了上文提到的翰森制药，本次ESMO大会上还有多家国内药企携ADC项目亮相。
科伦博泰：SKB264
SKB264(MK-2870)是科伦博泰研发的一款Trop2 ADC，其单药治疗局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌已获国家药品监督管理局药品审评中心授予突破性疗法认定。
在本次ESMO年会上，科伦公布了SKB264 用于既往经治的转移性HR+/HER2-乳腺癌：I/Ⅱ期、单组、篮子试验的结果的最新研究结果。
截至2023年04月12日，38名可评估的受试者中47%为原发性内分泌耐药，79%接受过≥2线化疗、100%接受过紫杉烷治疗、65.8%接受过CDK4/6抑制剂治疗。在8.2个月的中位随访时，ORR 为36.8%（14/38，12例确认PR，2例未确认PR），DCR为89.5%，中位 DoR 为7.4个月（范围，4.2-14.9 +），6个月 DoR 率为80%。疾病控制率生存数据方面，mPFS达11.1个月，6个月PFS率达61.2%。
安全性方面，≥G3的不良事件（AE）发生率低，仅17.1%的患者因治疗相关性AEs（TRAEs）导致剂量降低，无TRAE导致停药和死亡。
从目前数据来看，SKB264在经治转移性HR+/HER2-乳腺癌中的疗效可观，有望为此类患者提供一种新型的有效治疗手段。
百利天恒：BL-M07D1
BL-M07D1是一款HER2 ADC，本次ESMO 年会上百利天恒公布了BL-M07D1在HER2阳性乳腺癌的最新数据。
截至5月1日，D-ESC的剂量已达到5.0 mg/kg，未观察到剂量限制性毒性(dlt)。在15例HER2阳性晚期乳腺癌患者中，BL-M07D1治疗的ORR和DCR分别为60%和100%。
石药集团：DP303c
DP303c由人源化抗HER2抗体、可裂解连接子和载药MMAE偶联组成。本次ESMO 年会上，石药集团公布了DP303c治疗HER2表达晚期实体瘤的I期临床研究结果。
在乳腺癌队列中（n=68），最小有效剂量为1.0 mg/kg，mPFS和mDoR分别为6.44个月和10.97个月。在可评估疗效的66例乳腺癌患者中，ORR和DCR分别为51.5%和77.3%。
PART 03
小 结
近年来，乳腺癌治疗手段不断进步，从化疗、内分泌治疗、靶向治疗，到ADC药物凭借独特设计和优异的临床数据开启了乳腺癌治疗新篇章。
随着我国在研发新药和开展临床研究方面的努力，我们正一步步得到国际同行的认可，科伦药业、翰森制药的ADC项目先后获得跨国大药企合作订单，并在ESMO等国际会议上发出声音。
来源 | 博药
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