2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已于10月20日-24日在西班牙马德里盛大开幕，为我们带来一场肿瘤学术盛宴。抗体偶联药物（ADC）作为一种新型的靶向治疗，自问世以来就给乳腺癌患者带来了显著的生存获益，改写了乳腺癌患者的治疗格局。随着ADC进一步开发和验证，获益人群逐步扩大，不仅建立了晚期人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）患者治疗新标准，也在改变着激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER 2-）晚期乳腺癌治疗格局。
众所周知，HR+/ HER 2-乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，占所有乳腺癌的65%～75%。目前针对HR+/HER 2- 晚期乳腺癌，可以应用内分泌联合CDK4/6抑制剂作为一线解救治疗方案，但终究会面临内分泌治疗耐药导致疾病进展的局面。既往，内分泌治疗耐药后，患者只能选择传统化疗方式进行解救治疗，疗效差，副作用大。近年来，ADC药物的蓬勃发展，为内分泌难治HR+/HER2- 乳腺癌患者带来新的选择，无论是靶向HER2还是TROP2 ADC药物，均在HR+乳腺癌患者中进行相应探索，并在本次ESMO年会上报道相关进展。肿瘤资讯特邀辽宁省肿瘤医院孙涛教授对本届ESMO大会ADC药物在HR+/HER 2-晚期乳腺癌中的最新进展进行解读。
辽宁省肿瘤医院临床试验机构办公室主任
国务院特殊津贴专家、二级教授
辽宁青年名医
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤标志物专委会秘书长，常委
中国抗癌协会多发和不明原发肿瘤专委会常委
中国抗癌协会乳腺癌专委会委员
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专委会副主委
辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专委会主任委员
辽宁省抗癌协会化疗专委会（候任）主任委员
HER2 ADC最新研究进展
德曲妥珠单抗（T-DXd）随机3期DESTINY-Breast04研究生存结果更新：T-DXd vs 医生选择的治疗（TPC）治疗HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌（mBC）（376O）
此前DESTINY-Breast04（以下简称“DB04”）研究（NCT03734029）首次分析数据已在2022 ASCO大会上公布，评估了T-DXd与TPC在HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）mBC患者中的应用情况。研究纳入既往转移性疾病阶段接受过1或2线化疗的HER2低表达mBC患者，若为HR+则应为内分泌难治性，将患者以2:1比例随机分配接受T-DXd（n=373）或TPC（n=184）治疗。初次数据截止时间为2022年1月11日，中位随访18.4个月，总人群（包括HR+和HR-）接受T-DXd 和TPC治疗的中位总生存期（OS）分别为23.4个月 vs 16.8个月（HR=0.64，P=0.001）。正是基于本研究结果，T-DXd正式确立HER2低表达为乳腺癌可靶向治疗临床亚型，并在我国获批单药用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的HER2低表达mBC成人患者，成为我国首个且唯一获批用于HER2低表达mBC（不论HR状态）的ADC。
本次ESMO大会报道了DB04研究中位随访时间32个月的生存数据更新结果：
在HR+患者中，T-DXd组和TPC组中位OS分别为23.9个月 vs 17.6个月（HR=0.69）。24个月OS率为49.0% vs 35.1%。研究者评估的中位PFS分别为9.6个月 vs 4.2个月（HR=0.37）。
在总人群中，T-DXd组和TPC组中位OS分别为22.9个月 vs 16.8个月（HR=0.69）。24个月OS率为47.3 % vs 32.0%。研究者评估的中位PFS分别为8.8个月 vs 4.2个月（HR=0.36）。
安全性方面，3级及以上治疗期间不良事件（TEAE）T-DXd组发生率更低（54.4% vs 67.4%）。延长随访时间后，未见新发药物相关的间质性肺病/肺炎事件。
DB04研究更长随访时间的更新数据进一步验证了T-DXd在HER2低表达mBC患者中持久的生存获益，并且在更长时间的治疗暴露下，T-DXd总体安全性良好可控。此次DB04研究数据的更新进一步巩固了T-DXd在HER2低表达mBC的标准治疗地位。
TROP2 ADC最新研究进展
Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）随机Ⅲ期TROPION-Breast01研究主要终点公布：Dato-DXd vs 化疗在不可手术或既往经治HR+/HER2- mBC患者中的疗效（LBA11）
在I期TROPION-PanTumor01研究（NCT03401385）中，靶向TROP2 ADC药物Dato-DXd已在不可手术或既往经治HR+/HER2- mBC中展示出良好的活性，在本次ESMO年会上，Dato-DXd全新亮相最新随机Ⅲ期TROPION-Breast01研究主要终点PFS。
本项Ⅲ期研究纳入了732例不可手术或既往经治HR+/HER2- mBC成人患者，这些患者均为内分泌治疗进展，并接受过1-2线全身化疗。将患者1:1随机分配接受Dato-DXd（n=365）或研究者选择的化疗方案（ICC；n=367）治疗。
在数据截止日（2023年7月17日），Dato-DXd组和ICC组中位PFS（BICR评估）分别为6.9个月 vs 4.9个月（P<0.0001），疾病进展或死亡风险显著降低37%（HR=0.63）。
图3. TROPION-Breast01研究PFS数据
OS数据尚未成熟，但已观察到Dato-DXd组具有OS获益趋势，死亡风险降低16% （HR=0.84）。Dato-DXd组在客观缓解率（ORR）方面同样有更高的获益（36.4% vs 22.9%）。
安全性方面，两组任意级别的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率相似，Dato-DXd组3级及以上TRAEs发生率更低（21% vs 45%），Dato-DXd组由于AE而减药或停药的发生情况更少。
本次报告显示，TROPION-Breast01研究达到其主要研究终点之一，与ICC相比， Dato-DXd显著提升既往经治HR+/HER2- mBC患者的PFS，并显著降低疾病进展或死亡风险，且具有良好可控的安全性。本次报告的TROPION-Breast01研究结果，支持Dato-DXd作为一种新的治疗方案，用于临床不可手术或既往接受1-2线系统化疗的HR+/HER2- mBC患者，为这类患者带来了更多生存希望。
戈沙妥珠单抗（SG）III期TROPiCS-02研究：在HR+/HER2- mBC患者中，SG与TPC方案的疗效和安全性分析（389P）
SG已在美国获批用于接受过内分泌治疗且额外接受过≥2线系统治疗（针对转移性疾病）的不可切除的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者。2022年ESMO年会上报告的TROPiCS-02研究结果已表明，SG与TPC相比可显著降低既往经治的HR+/HER2- mBC患者34%的PFS风险和21%的OS风险。然而，既往多线化疗（LoT）可能会导致预后恶化，因此，本次对TROPiCS-02研究中不同LoT下SG和TPC的疗效结果进行了事后分析。
研究纳入543例HR+/HER2- mBC患者，这些患者既往接受≥1线内分泌治疗、紫杉烷和CDK4/6抑制剂治疗，且接受过2-4线晚期化疗。将患者随机1:1分配接受SG或TPC治疗。主要终点为PFS，按照LoT线数进行分层（≤2 vs ≥3）分析。
结果显示，无论既往LoT线数如何，SG组相较于TPC组均有疗效获益。在既往接受≤2线LoT患者中，SG组与TPC组OS分别为15.5个月vs 12.5个月（HR=0.85），95%置信区间为0.62-1.16，从中可看出该亚组HR值不具有统计学意义，表明OS虽具有获益趋势但不明确。在既往接受≥3线LoT患者中，两组OS分别为13.6个月vs 10.3个月（HR=0.75），死亡风险降低25%。
既往接受≤2线LoT患者中，CBR率分别为42% vs 26%，≥3线LoT患者中，CBR率分别为28% vs 19%。在既往接受≤2线LoT患者中，SG组ORR得到改善（30% vs 18%）。
表1. TROPiCS-02研究临床缓解数据
此次事后分析表明，无论既往LoT线数如何，SG在HR+/HER2- mBC患者中均表现出比TPC更好的疗效，并且在亚组中具有可控的安全性。
SKB264（MK-2870）I/II期、单臂、篮子试验：在既往经治HR+/HER2- mBC患者中的应用（380MO）
在此次ESMO年会上，首次报道SKB264（MK-2870）II期队列结果。数据截止日期为2023年4月12日，本研究共纳入41例内分泌治疗进展并至少接受过一次化疗的HR+/HER2-mBC患者，接受SKB264治疗直到进展或不可接受的毒性。
中位随访8.2个月，48.8%的患者报告了≥3级TRAEs，无TRAE导致的治疗终止或死亡。在38例可评估反应的患者中， ORR为36.8%（12例确诊PR和2例未确诊PR），DCR为89.5%，中位DoR为7.4个月，6个月DoR率为80%。中位PFS为11.1个月，6个月的PFS率为61.2%。
可以看出，SKB264在既往经治的HR+/HER2- mBC患者中显示出可管理的安全性和良好的抗肿瘤活性。
ADC药物的蓬勃发展，改变了乳腺癌治疗的格局，不仅为HER2+阳性患者带来更多获益，T-DXd的DB04研究的成功更是开始开辟了ADC药物在HER2低表达乳腺癌的治疗先河。HR+乳腺癌中，HER2 低表达患者约占55%～65%，既往均按照HER2阴性治疗，并且一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展后，后续治疗的选择较为有限，此类人群存在着未被满足的临床治疗需求。但T-DXd的问世为CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者提供了具有突破性生存获益的新型治疗手段，很大程度上满足了临床治疗需求。此次ESMO大会上公布的DB04研究长达32个月中位随访时间的疗效和安全性数据进一步夯实了T-DXd在HR+/HER2低表达晚期乳腺癌中的生存获益。尽管多款TROP2 ADC相继公布了在HR+乳腺癌领域的最新研究进展，但目前而言，在HR+/HER2低表达人群中，T-DXd仍然具有绝对优势。
放眼未来，对于ADC药物，仍有诸多未解之谜等待我们去探索，比如TROP2 ADC和HER2 ADC 如何序贯使用能够给患者带来最大化的临床获益？从人群筛选来看，目前ESMO指南推荐，针对ER+/HER2- mBC，对HER2低表达患者选择HER2 ADC T-DXd，对HER2 IHC 0患者，选择TROP2 ADC SG。而在HER2 IHC 0患者中，HER2 ADC是否同样具有应用前景？或许入组了HER2 IHC>0, <1+人群的DB06研究（NCT04494425）可以告诉我们答案。此外，在后ADC时代，ADC与免疫治疗、抗血管生成治疗等药物的联合使用能否为患者带来更多获益？这些都值得进一步进行更多的探索，用更多的循证证据来为临床进行用药指导，也期待“魔法子弹头”ADC给我们更多的惊喜。
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