什么是BRCA基因？普通人有必要进行遗传性癌症基因筛查吗？什么是PARP抑制剂？
Fergus Couch博士——来自大名鼎鼎的梅奥诊所癌症中心，和CARRIERS联合进行了一项新研究。
他们建议为65岁以上的乳腺癌女性患者进行遗传性癌症基因检测，以确定他们是否存在某些基因突变，这些突变可能会增加其本人患上其他癌症及其血亲患癌的风险。
这项研究发表在7月22日的《临床肿瘤学杂志》上。
《临床肿瘤学杂志》封面
医学研究已经证明，人类一切的疾病都跟基因有关系，基因就是人类生命密码。
基因不仅会遗传给下一代，同样突变的癌症基因疾病也会遗传给下一代，如果不幸遗传了癌症病变基因，及早发现能够采取有效预防措施。这，正是进行遗传性基因检测的价值所在。
图源：pixabay
7月1日，美国著名好莱坞女星安吉丽娜·朱莉离婚后首次被曝恋情，与小15岁的加拿大知名男歌手盆栽哥（The Weeknd）共进晚餐。
继2013年引发的女性基因检测热潮后，这一绯闻让46岁的安吉丽娜·朱莉再次进入大众的视野。
2013年，安吉丽娜·朱莉因检测出携带BRCA1基因突变，提示为罹患乳腺癌和卵巢癌的高风险人群，选择了接受预防性双乳腺切除术；两年后，安吉丽娜·朱莉再次宣布切除卵巢和输卵管。
这不禁让我们好奇，BRCA1基因究竟是何方神圣？其突变的检出何以让好莱坞“魅力女神”忍痛放弃身体器官，甘愿成为“缺陷者”？女神选择的这类预防性切除，又是否值得大众效仿？
安吉丽娜·朱莉术后写真
BRCA全名为乳腺癌易感基因（Breast Cancer Susceptibility Genes），是与遗传性乳腺癌直接相关的基因。
安吉丽娜·朱莉所检测的BRCA1属于BRCA的一种，于1990年在17号染色体上被发现；1994年，研究人员在13号染色体发现了另一种与乳腺癌有关的基因，即BRCA2。现两者通常统称为BRCA1/2一起讨论。
BRCA1/2编码合成一种肿瘤抑制蛋白，这种蛋白主要负责DNA的损伤修复，并起到调节细胞复制、防止细胞过度增殖的作用。
也就是说，BRCA1/2是制造DNA关键 “修理工”的机器，当DNA在细胞分裂或受环境影响等情况下受到损伤时，BRCA1/2产出的“修理工”就挺身而出，帮助DNA修复损伤。
而BRCA1/2一旦发生基因突变，无法产出功能正常的“修理工”，其抑癌作用就会受到影响，DNA损伤也会随时间逐渐积累，因而增加癌症发生发展的风险。
BRCA抑癌机制
什么样的人有必要做BRCA检测？
安吉丽娜·朱莉在自述中提到，每当跟孩子们聊起自己的母亲是如何被乳腺癌夺走生命时，孩子们就会问这种情况会不会发生在她的身上，这或许也是朱莉积极做BRCA检测的原因。
事实上，BRCA检测也是临床上倡导的一项重要基因检测，其在癌症的筛查及预防、抗癌治疗方案指导、评估癌症复发风险上都发挥着重要作用。
那么究竟哪些人有必要做BRCA检测呢？普通家庭又是否能够承担其检查费用？这个问题非常专业，而且相关的指南仍在不断的更新。
临床医生的观点：
■ 作为普通人，如果你患了癌症，不管是乳腺癌还是卵巢癌，都应该去做一个遗传咨询，由医生去判断你是否需要做相关检测。譬如，临床中卵巢癌患者中有20%左右的人是BRCA基因突变，但乳腺癌未必就是这样。
■ 另外，从伦理的角度出发，一般未成年人我们是不建议去做检测的，因为即使检测了也无法为她做出抉择。
倘若健康人群检测出携带BRCA基因突变，我们又该如何应对？
其实，安吉丽娜·朱莉选择的预防性切除伤敌八百，自损一千，有一系列术后风险需要承担，同时也并非预防癌症的必要手段。
其一，仅5-10%的乳腺癌患者是遗传性乳腺癌，虽然BRCA1/2基因突变大大增加了患癌风险，但癌症是多因素作用的结果，仅凭BRCA基因检测无法确定未来必然患癌；
其二，BRCA1/2是一种超长基因，临床发现的突变种类多达几千种，其中包括高致癌风险的恶性突变和无害的良性突变，安吉丽娜·朱莉检出的是高风险致癌突变，这也是她坚定接受手术的原因；
其三，BRCA1/2基因突变可造成多种癌症患病风险增加，除了风险率最高的乳腺癌、卵巢癌外，其他如前列腺癌、胰腺癌、黑色素瘤等也受影响，要想完全杜绝BRCA突变所致的患癌风险，切到最后我们身上也不剩几个器官了。目前国内外普遍应对措施是定期体检，做到早诊断早治疗。
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BRCA突变携带者影像学监测建议
健康人群的疑虑消除了，BRCA突变的癌症患者又该如何应对BRCA突变带来的难题呢？
要知道，BRCA突变不仅可以增加患癌风险，还是造成癌症患者耐药的一个幕后黑手。
2014年12月，全球首个PARP抑制剂奥拉帕利（商品名：利普卓）闪亮登场，并于2018年8月在中国上市，成为国内首个靶向BRCA突变卵巢癌的药物。
在40多年的研究历程中，PARP抑制剂最初因增强化疗疗效而受到关注。
辗转多年，PARP抑制剂与BRCA突变存在的“合成致死”相互作用终于在2005年被确认，PARP抑制剂因此发展成BRCA突变癌种的超级克星，以合成致死效应为理念设计的奥拉帕利等PARP抑制剂也相继问世。
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BRCA抑癌机制已上市PARP抑制剂及其适应症；标红药物已进入医保
简单来说，合成致死效应相当于一个串联电路，同时具备两个基因开关，只有当两个开关同时接入时，细胞的死亡之灯才会被点亮。
合成致死效应原理
PARP是一种DNA修复酶，与BRCA编码的抑癌蛋白作用相同，都是DNA的“修理工”。
当使用了PARP抑制剂时，正常细胞的“修理工1号”PARP丧失修理能力，细胞就会转而向“修理工2号”BRCA求助，以避免DNA损伤的堆积；
而BRCA突变的癌细胞早已丧失功能完好的“修理工2号”，所以PARP的抑制对仍需维持自身基因组稳定的癌细胞来讲是致命打击。
PRAP抑制剂机制
从BRCA突变的普遍性、合成致死等特点不难看出，PARP抑制剂拥有成为广谱抗癌药的无限潜力。
PARP抑制剂的一众好消息也印证了这一点，奥拉帕利自2014年上市以来，其卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等适应症相继获批，都集中针对BRCA靶点。
今年同样有所进展，6月初美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的数据显示，奥拉帕利辅助治疗BRCA突变的早期乳腺癌可显著降低肿瘤复发和扩散发生率；
6月底，奥拉帕利更是在中国获批前列腺癌的新适应症，开辟了国内前列腺癌精准治疗的新纪元。
此外，尼拉帕利治疗广泛期小细胞肺癌、帕米帕利治疗胃癌的研究已进入临床III期，其它PARP抑制剂治疗相关实体瘤的研究也在积极开展中。
结语
回顾女神朱莉做出的一系列“壮举”，虽不提倡盲目效仿朱莉，但在八年后的今天，我们仍需警惕BRCA突变带来的巨大风险，这也是BRCA基因检测在乳腺癌预防、治疗指导、预后评估方面始终盘踞在高位的原因。
不止于安吉丽娜·朱莉，《老友记》中广受观众喜爱的甘瑟一角在今年6月公布自己已是前列腺癌晚期，痛苦到难以行走。
《老友记》“甘瑟”扮演者罹患癌症，呼吁大家重视癌症检查
他们一致向大众强调注重体检，早诊断早治疗。若健康人群主动检测并检出BRCA恶性突变也不必过于惊慌焦虑，在保持健康生活、心情舒畅的同时，定时做身体监测，芸芸众生，癌症不一定会找上你。
同时，癌症患者检测出BRCA恶性突变也无需悲观，针对BRCA的药物已经上市，其适应症也在逐渐增加。
相信有迹可循的BRCA未来会摆脱洪水猛兽的形象，届时人们谈论起BRCA可能会一笑了之——“就是那个女神也有的突变基因呀“。
新药情报局｜出品
董文彬｜文
万米阳｜编辑
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