癌症治疗面临最大的困难就是耐药性。近日，英国癌症研究所的科学家们通过基因编辑技术发现了一种突变，它能使癌细胞对olaparib和其他PARP抑制剂等突破性的癌症疗法产生耐药性。这一研究结果可以帮助预测哪些患者会对PARP抑制剂产生耐药性，并允许医生尽早改变治疗方案。
Killer T cells surround a cancer cell. Credit: NIH
这项研究由英国癌症研究所（ The Institute of Cancer Research）和英国乳腺癌研究慈善机构（Breast Cancer Now）资助，并于5月4日以 “Genome-wide and high-density CRISPR-Cas9 screens identify point mutations in PARP1 causing PARP inhibitor resistance”为题发表在《Nature Communications》杂志上。
1检测到PARP1突变PARP1对于修复受损的DNA至关重要，并且是olaparib和其他PARP抑制剂的重要靶点。PARP抑制剂对那些由于BRCA基因遗传错误而在DNA修复方面已经存在缺陷的患者特别有效。
而Olaparib在英国国家医疗服务系统（NHS）中适用于继发BRCA突变的女性卵巢癌患者。这是有史以来第一个被批准用于治疗卵巢癌遗传基因缺陷的癌症药物，目前正在进行用于乳腺癌的评估。
在这项最新研究中，研究人员利用 “CRIPSR-Cas9”基因编辑技术在PARP1区域诱导突变，并用荧光蛋白标记突变蛋白，以便跟踪其效应。结果观察到，特定突变对PARP1的影响以及癌细胞对PARP抑制剂（如olaparib和talazoparib）的敏感性。
具体来说，特定的PARP1突变破坏了蛋白质与DNA结合的能力，这意味着PARP抑制剂不能在DNA损伤部位将癌细胞捕获。研究人员发现，BRCA1基因中存在某些突变的癌细胞可以在PARP1的DNA修复功能缺失的情况下存活，从而使其对PARP抑制剂产生耐药性。这与他们最初的预测相反。
研究团队表示，需要在患者中检测更多的PARP1突变进行更深入的研究。他们正在尝试应用这种基因编辑方法来研究其他药物是如何产生耐药性的，以及是否可能预测这种耐药性的进展速度。
2业内一致好评研究作者、伦敦癌症研究所癌症基因组学研究员Stephen Pettitt博士说：
“PARP抑制剂是一种非常令人兴奋的新药，对BRCA突变的女性尤其有效。但不幸的是，与许多其他治疗方法一样，癌细胞最终会产生耐药性。”
“我们的研究发现了为什么癌细胞对PARP抑制剂(如olaparib)产生耐药性的原因之一。通过检测我们发现的突变，可以为患有乳腺癌和卵巢癌的女性提供更个性化的治疗，让医生能够判断是否应该使用olaparib。”
研究负责人、伦敦癌症研究所癌症基因组学教授Chris Lord教授说：
“癌症耐药性是我们在癌症治疗中面临的主要挑战。这项最新研究可以告诉我们为何发生耐药性，并为我们提供预测新型靶向药物反应的新方法。
“我们希望我们的研究能够帮助医生在一开始就使用最好的药物，对早期的耐药性迅速做出反应，并找出最好的联合治疗方法来克服耐药性。”
英国癌症研究院首席临床医师Charles Swanton教授说：
“这项使用最新的分子技术展示了，针对肿瘤对PARP抑制剂产生耐药性的新方法。重要的是，这种耐药性可能会影响未来治疗方案的成功，因此增加我们对耐药性的理解意味着我们可以设计出更好的治疗方案，并预测患者对未来治疗的反应。”
英国Breast Cancer Now的首席执行官Baroness Delyth Morgan说：
“令人难以置信的是，这项研究确定了可能导致对PARP抑制剂产生耐药性的基因突变，这将有助于我们最大限度地利用这一开创性药物。
“如果我们要阻止女性死于这种毁灭性的疾病，那么乳腺癌耐药性是我们必须克服的一个主要障碍。我们必须明确地知道癌细胞如何以及何时开始适应并抵制治疗，这样我们才能比难以捉摸的癌细胞领先一步。”
“识别特定的突变表明乳腺癌细胞对PARP抑制剂产生耐药性的可能性，这有助于进一步指导PARP抑制剂在临床中的使用。这一重要发现或可以帮助临床医生确定谁将从这些药物中获益最多，追踪治疗在何时变得无效，以及何时改变治疗可能是最合适的。”
“像这样的研究，为一些患有乳腺癌的女性提供了新的治疗方案，可以帮助我们接近更个性化的治疗方法。”
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