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《Journal of Neuroimaging.》杂志2020年1月10日在线发表美国University of Washington的Bonm AV , Ritterbusch R , Throckmorton P , Graber JJ .撰写的综述《胶质瘤诊治中临床影像的诊断难题。Clinical Imaging for Diagnostic Challenges in the Management of Gliomas: A Review.》（. doi: 10.1111/jon.12687.）
神经影像学在胶质瘤患者的管理中起着至关重要的作用。虽然常规的磁共振成像(MRI)仍然是标准的成像方式，但它往往不能充分指导作出临床决策。需要一种非侵袭性策略来可靠地鉴别低级别和高级别的胶质瘤，确认胶质瘤的重要分子特征，选择合适的靶区进行活检，勾画手术或放射外科的靶区，以鉴别肿瘤进展(TP)和假性进展(PsP)。最近的一项进展是在标准化MRI上识别T2/液体衰减反转恢复失配信号（ T2/fluid-attenuated inversion recovery mismatch sign）来识别异柠檬酸脱氢酶突变星形细胞瘤（ isocitrate dehydrogenase mutant astrocytomas）。然而，为了应对其他挑战，神经肿瘤学家正越来越多地转向先进的成像模式。弥散加权成像方法包括弥散张量成像（ diffusion tensor imaging）和弥散峰度成像（diffusion kurtosis imaging ）可以帮助勾画肿瘤边界和更好的组织结构的可视化。灌注成像包括使用钆（gadolinium）或纳米氧化铁（ ferumoxytol ）对比剂的动态增强MRI，以帮助分级以及鉴别肿瘤进展(TP)和假性进展(PsP)。正电子发射断层摄影是一种测量肿瘤代谢的有效方法，它与肿瘤的分级有关，并能在适当的条件下鉴别肿瘤进展(TP)/假性进展(PsP)。磁共振波谱可以通过其化学成分来识别组织，可以区分肿瘤进展(TP)/假性进展(PsP)，可以识别2-羟基戊二酸等分子特征。最后，酰胺质子转移成像测量细胞内蛋白含量，可用于确认肿瘤分级/进展及鉴别肿瘤进展(TP)/假性进展(PsP)的。
在活检或切除手术前，以及放化疗后有新的影像学改变时，神经肿瘤学专家通常会面临诊断困境。当发现肿块时，根据位置不同，临床医生必须在观察、活检(及活检靶区)或重复切除手术之间做出选择。这个决定可能是困难的，需要考虑病变的程度和重要皮层的受累程度，是否肿瘤被怀疑是高级别或是低级别，以及肿瘤的分子特征(如果这些特征可以通过放射影像学确认)。标准的磁共振成像(MRI)有时足以解决这些难题，例如，当有一个明显的增强边缘提示有高级别肿瘤。然而，情况并非总是如此，例如，间变性星形细胞瘤并不总是增强，但如果它们具有野生型异柠檬酸脱氢酶(IDH)，则可能被认为是高级别肿瘤。因此，高级的成像模式已成为分级、选择活检部位和预测分子特征的重要辅助工具。
治疗后的影像学改变使临床医生面临着鉴别肿瘤进展(TP)和假性进展(PsP)的任务。假性进展相当常见，在最大的对208例的研究中，估计发生率为31%，更常见的是O[6]-甲基鸟嘌呤- DNA甲基转移酶(MGMT)甲基化肿瘤。甲基化肿瘤预后较好，对放疗和烷基化化疗的DNA损伤更为敏感。假性进展被认为是反映更强有力的治疗反应，与较长的无进展生存期(PFS)相关，而肿瘤进展则预示着较差的预后。值得注意的是，治疗后的活检很少只显示进展或假性进展，三分之一的活检显示两者的混合，没有明确的病理定义。神经肿瘤放射影像学评估(RANO)标准相较MacDonald标准有显著改善，但在临床实践中常常不足以指导决策，特别是在区分肿瘤进展/假性进展方面[参见Chukwueke等对神经胶质瘤神经肿瘤放射影像学评估(RANO)标准的历史和挑战的总结]。治疗后MRI改变导致的周围不确定性可能造成治疗延迟或有效化疗的不恰当终止，不必要的手术干预，以及对患者及其家属的心理压力。在这篇综述中，我们将总结，在上述情况下，临床医生如何使用先进的成像模式来指导作出决策。
标准MRI的诊断线索
标准MRI在放射治疗后不能可靠地鉴别假性进展（PsP）和肿瘤进展（TP），除非有新的病灶明显地超出以前的放射治疗领域之外，而这不是常规直接在复查中可以获得的。例如，假性进展（PsP）在MRI上表现为液体衰减反转恢复(FLAIR)信号增强伴肿块占位效应，与典型的高级别胶质瘤特征难以区分。一项针对321例患者的系统分析治疗后MRI系统分析最初的11个具体特征的大型研究发现，只有室管膜下强化对肿瘤进展（TP）具有预测作用，其特异性为93%，而敏感性仅为38%。
在治疗之前，标准MRI上的一种特定模式值得讨论，因为它在处理新发现的病变时非常有用。高强度T2加权信号与低强度FLAIR信号失配，伴FLAIR高信号边缘环(图1)，T2- FLAIR失配(T2FM)对IDH突变星形细胞瘤的特异性几乎为100%。重要的是，这可能不适用于具有增强或囊性成分的肿瘤，在少突胶质细胞瘤中可以模拟这种放射影像学模式。在儿科型胶质瘤中报告了几例T2FLAIR失配（FM）的假阳性病例，这可能限制了该标记在这一人群中的应用。虽然T2FM在谨慎使用下显示出很高的阳性预测值，但根据使用的标准，27%到88%的IDH突变星形细胞瘤中没有T2FM，其原因仍不清楚。
图1.T2-FLAIR失配。36岁男性，组织学证实异柠檬酸脱氢酶突变，1p19q非协同性缺失星形细胞瘤。在T2加权成像(A)上，有一个均质高信号区域具有肿块效应的迹象。在流体衰减的反转恢复(B)中，可以看到一个被高信号边缘包围的低信号。
弥散成像
弥散加权成像(Diffusion-weighted Imaging, DWI)利用多个弥散梯度来测量水分子随机运动的幅度，定义为表观弥散系数(ADC)。对脑胶质瘤DWI/ADC的可视化检查（Visual inspection）通常不能提供有用信息，但通过定义感兴趣区域(ROI)，可以从体素的总和生成直方图。术前胶质瘤的最小表观弥散系数(ADC)值与肿瘤分级呈负相关。同样，与假性进展（PsP）相比，肿瘤进展的平均ADC比值和最大ADC值较低。值得注意的是，这些测量高度依赖于定义ROI的方法。最近，高b值 DWI（high-bvalue DWI）被用于识别细胞过多的(hypercellular)肿瘤，是无进账生存(PFS)的负面预测因子。ADC成像也是表皮生长因子受体(EGFR)扩增的标志物，而EGFR扩增与血管生成增加有关。已经有尝试使用ADC来鉴别高级别胶质瘤和低级别胶质瘤，且有一定的相关性，但发现ADC不如动态对比增强(DCE)T1加权灌注成像。
弥散张量成像(DTI)将水分子扩散的量级大小描述为平均扩散率(MD)，将三维平面上的方向性描述为部分各向异性(FA)。弥散张量成像(DTI)能做到组织结构可视化，特别是白质束。由于胶质瘤优先沿白质束迁移，与常规MRI相比，DTI在描绘受累及的实质边缘时更敏感，这一特点有助于手术切除的计划以及放射治疗计划。例如，对31例患者的研究表明，DTI可以可靠地用于预测对胼胝体的侵袭。已有报道，DTI可鉴别高级别和低级别胶质瘤，特别是在肿瘤体积中测量的平均扩散率(MD)可达到91.4%的准确性。然而，在比较多种模式的研究中，灌注测量更有利于分级，多模式算法是最好的。虽然DTI假设水的弥散呈高斯（Gaussian）分布，但扩散峰态成像(diffusion kurtosis imaging, DKI)解释了脑实质高度组织结构导致水的弥散呈非高斯分布的事实。据报道，扩散峰态成像（DKI）在胶质瘤分级和Ki-67的预测方面优于DTI，而且附加的DKI能够区分IDH突变型和IDH野生型肿瘤。
灌注成像
肿瘤新生血管与胶质瘤分级相关，与预后呈负相关。血管灌注显像常能提供分级、预后信息，并能鉴别肿瘤进展/假性进展。动态磁化率对比(DSC) MRI依赖于由于钆转运而降低的磁化率信号，并能计算ROI内的相对脑血容量(rCBV)，然后可以用几种不同的方法进行分析。一种方法是包括所有的肿瘤体素并计算平均脑血容量(rCBV)，这很简单，但可以平均得出来自肿瘤异质性的潜在重要信号。另一种方法是直方图分析，可以考虑多种测量(最小、最大、模式等)。另一种方法是，如果有一个大的数据集可用来预先验证一个截断值，那么可以将体素阈值设置为这个值，然后以平均值或直方图的形式进行分析，以避免包含可能影响结果的健康组织。Kong等人使用直方图方法报道了rCBVmax可以被标准化到对应的对侧大脑位置，并且与假性进展相比，在肿瘤进展（TP）中显示出更高的rCBV比率，在90例患者的前瞻性队列中达到81.5%的敏感性和77.8%的特异性。其他使用类似方法的研究也发现rCBV可以鉴别肿瘤进展/假性进展，Barajas等使用平均rCBV，截断阈值为5%，而Gasperetto等人使用20%的截断值。
DCE T1加权灌注MRI (DCE-MRI)成像是一种依赖于钆剂T1缩短特性的替代方法，是一种良好的血管通透性测量方法。该方法可以与从DSC中得到的rCBV等的值相结合，从而更准确地鉴别肿瘤进展/假性进展。 Hu等提出了一种新的阈值方法，将钆剂后的体素值减去钆剂前的体素值，以能遮蔽增强体素，然后用来定义ROI。他们的方法不仅能鉴别肿瘤进展/假性进展，而且与总体生存(OS)相关。其他方法强调对比的动态测量，例如增强的最大斜率，在一项研究中，它在鉴别肿瘤进展/假性进展，达到95%的灵敏度和78%的特异性。这些方法上的差异突出各机构之间标准化的难题。
脑胶质瘤中血脑屏障(BBB)的多孔性（the porous nature）一直是灌注成像的一个限制，可能导致钆外渗产生混淆。这一点在报告中得到了强调，为了建立rCBV值与肿瘤分级之间的相关性，需要对造影剂外渗进行校正。替代钆基对比剂的是超顺磁性氧化铁纳米颗粒纳米氧化铁，其大尺寸(750 kDa)最小化地通过有缺陷的内皮细胞的泄漏。因此纳米氧化铁对血脑屏障的破坏不那么敏感，仍然局限于血管内部分。在一项对7例肿瘤进展（TP）患者的研究中，钆剂对比MRI导致人为的低rCBV测量，而纳米氧化铁对比MRI正确地测量了7例患者的高rCBV。同一组的一项后续研究表明，在治疗后MRI变化中，使用纳米氧化铁的rCBV测量具有较强的对总体生存（OS）的预测能力，该组的低rCBV的危险比为0.098 (P = 0.004)。此外，作者还发现，使用纳米氧化铁的高rCBV和使用钆剂的低rCBV的失配患者，其OS与肿瘤进展者的OS密切匹配，表明使用纳米氧化铁生成的rCBV值确实是正确的。随后，他们的小组使用纳米氧化锌对比MRI来鉴别56例胶质母细胞瘤（GBM）患者的进展与假性进展，然后根据RANO标准进行随访。
脉冲连续动脉自旋标记(pCASL)是一种灌注测量方法，对多孔BBB相对不敏感。与上面提到的其他方法不同，pCASL不需要对比剂。相反，血液被射频脉冲标记，并在一个确定的平面上连续标记，使血液中的水分子转化或饱和，形成对比，作为对感兴趣区域内血流的间接测量。据报道，与DCE-MRI相比(71%)， pCASL的敏感性(94%)增加，可能对区分肿瘤和放射性坏死特别有用。该技术也可用于无进展生存（PFS）的分层，并可与其他先进的成像技术一起用于区分肿瘤进展TP/假性进展PsP。然而，pCASL的使用受到低信噪比和低分辨率的限制。
正电子发射断层扫描
正电子发射断层扫描(PET)测量由注射给药的放射性示踪剂发射的正电子，这些示踪剂通常只在离发射点很短的大约1毫米的距离接触电子。接触的电子被湮灭（annihilated），产生光子向相反的方向传播，分别被扫描仪探测到，从而可以计算出初始的湮灭点。PET扫描仪的整体空间分辨率约为5mm。
最广泛使用的放射性示踪剂是18-氟脱氧葡萄糖(FDG)，这是一种葡萄糖类似物，可以直接测量代谢率。标准化的摄取值可以在肿瘤区域和参考区域之间进行比较，以半定量地测量代谢活动，从而区分低级别和高级别胶质瘤。与其他肿瘤一样，高级别胶质瘤的Warburg效应倾向于葡萄糖代谢，因此，它们具有高度的FDG亲和（avid）。FDG亲和度也与总体细胞密度相关。然而，由于大脑本质上具有较高的葡萄糖代谢率(尤其是在灰质中)，因此，区分正常脑实质和低级别胶质瘤之间的FDG耐受性就不那么可靠了。在回顾性研究中，FDG-PET的代谢活动与总体生存（OS）相关，与其他预后因素无关。在一项对59例胶质瘤患者的回顾性研究中，在IDH1突变型胶质瘤中，FDG摄取显著降低，而对于IDH1野生型胶质瘤，FDG摄取增加预示生存期下降。最后，一项荟萃分析发现FDG-PET是一种很有前途的检测复发性胶质瘤的方法，其灵敏度为0.77，特异性为0.78。已有研究表明，这一区别可被用于鉴别显示较高FDG亲和性的先前组织学上低级别的肿瘤的间变转化。
标准的FDG PET在鉴别肿瘤进展（TP）和被假定为是炎症的假性进展（PsP）中的代谢活性过程是不可靠的。然而，连续显像在注射FDG和延迟时间点可以鉴别肿瘤进展TP/假性进展PsP。虽然活动性肿瘤在延迟成像时的摄取增加(图2)，但炎性病变随着时间的推移仍保持稳定或FDG摄取减少(图3)。因此，连续FDG PET成像在区分TP/PsP方面优于单时间点成像。
图3.延迟PET显像诊断放射性坏死。41岁男性，III级间变性星形细胞瘤。切除和放化疗后两年,病人被发现有增强病灶沿右侧的脑桥臂钆剂对比增强后的T1加权成像(A)。在1小时,有轻微的局部吸收(B),在18-FDG给药后4小时的延迟成像有减少(C),提示放射性坏死。7个月后，钆剂对比增强后T1加权成像显示原发区区域增强减弱(D)。
放射标记的氨基酸在增殖细胞中优先被摄取，并已被研究用于区别TP和PsP。[11C]-蛋氨酸(MET)摄取与胶质瘤分级、血管分布、和rCBV相关。在一项关于MET-PET/ MRI相比MRI进行进展与假性进展（PsP）的研究中，MRI的敏感性为86.1%，特异性为71.4%，而MET-PET/MRI的敏感性为97.1%，特异性为93.3%。同一天获得的MET同FDG PET成像的直接比较表明MET在鉴别复发性肿瘤上比FDG更可靠，这已被后续的荟萃分析证实。尽管如此，由于MET的半衰期只有20分钟，需要一个现场的回旋加速器和精确的给药配合，因此MET的临床应用非常复杂。
磁共振波谱
磁共振波谱(MRS)检测在一个确定的ROI内的特异性代谢物。肿瘤组织在MRS中的特征是由于细胞密度和总体细胞膜的增加，胆碱上升，且由于神经元内容减少，NAA（乙酰天门冬氨酸）减少。坏死的MRS特点为脂质升高和出现乳酸峰，但与实体肿瘤组织形成对照的是由于缺乏完整的细胞，胆碱水平可能较低。因此，重要的是在选择ROI用于分析时要注意坏死的区域。在最近切除的胶质母细胞瘤中，与假性进展（PsP）相比，肿瘤进展（TP）具有较高的胆碱/肌酐比值，在一项研究中，28例患者中有27例可以被正确分类。荟萃分析回顾了55项研究和总共1174例患者通过MRI解剖(5项研究，166例患者)、ADC(7项研究，204例患者)、DSC灌注(18项研究，708例患者)、DCE灌注(5项研究，207例患者)和MRS(9项研究，203例患者)比较高级别胶质瘤放化疗后的敏感性和特异性。MRS的表现优于其他方法，对肿瘤的总敏感性为91%，特异性为95%。据我们所知，这是最全面的比较个别先进的成像方法，虽然它不包括酰胺质子转移(amide proton transfer，APT)或PET。值得注意的是，一些小组提出了使用DWI、rCBV和MRS进行多参数评分算法来提高诊断准确性。
2-羟基戊二酸盐(2-HG)是由IDH突变体肿瘤产生的肿瘤代谢产物（oncometabolism），有MRS的特征性峰值.在30例胶质瘤患者的研究中，MRS检测到2HG升高与IDH1/2突变完全相关(100%)。最近的一项前瞻性研究对136例患者的整个治疗过程的反复扫描进行2-HG水平跟踪。使用1mM的2-HG为截断值,作者报道的IDH突变的敏感性100%,特异性88%，随后经组织学证实,对于无法接受切除手术的患者,在67%的患者中，可以通过MRS建立分子学诊断。令人印象深刻的是,研究者能够在它们进展时观察到肿瘤中快速增加的2-HG浓度。因此，临床医生可能会发现，在观察中追踪低级别胶质瘤的2-HG水平是有用的，即使在标准MRI上没有经典的特征，也能确认别进展。
酰胺质子转移
酰胺质子转移(APT)最初是通过利用多肽酰胺主链（the amide backbone of polypeptides）作为一种测量细胞内的蛋白质含量方法而发展来的。增加的APT共振可以从酰胺(蛋白)含量增加或酰胺质子交换率增加中产生。在肿瘤组织中，这种作用被称为细胞内pH升高催化酰胺质子交换的副产物。研究表明，在胶质瘤中的APT加权（APTweighted）信号有所增加，相比之下，治疗效果中的APT加权信号不变或降低。单中心前瞻性研究连续6个月成像随访32例患者，与定义为在6个月间的放射学检查中肿瘤大小增加的肿瘤进展相比，由于治疗效果而稳定或缩小。APT加权意味着肿瘤进展组的平均强度比假性进展组几乎高出两倍，平均APT加权的截止值为2.42%，生成85%的敏感性和100%的特异性。来自同一组的后续报告将MRI与活检进行配对，以便比较APT加权信号强度与相同位置的组织病理学的关系。作者报道APT加权信号强度和肿瘤组织病理学，以及细胞结构和增殖指数，之间的正相关关系，并生成ROC，确认肿瘤进展（TP）的敏感性为85.1%，特异性为94.1%。然而，APT的一个主要局限性是血液制品能独立增加APT信号，潜在混淆结果。
APT加权成像也可以预测分解级和关键的预后因素。Togao和Honda报道36例组织学证实的胶质瘤，高级别胶质瘤的APT信号强度升高，与Ki-67呈正相关。对27例患者的回顾性分析显示，与IDH突变型肿瘤相比，IDH野生型肿瘤患者APT加权信号增强，与在第二个胶质母细胞瘤队列中所确认的相同患者。其他独立的研究小组已经证实了这些结果，并报告，APTw信号增高与组织学分级高、更差的临床结果，和IDH突变状态，之间的联系，但与MGMT的甲基化状态没有联系。总之,APT加权成像有助于鉴别肿瘤与治疗效果，特别是与其他成像方式联合使用时(图4)。
图4.多种先进的成像模式证实的进展。50岁男性，曾接受过右顶叶异柠檬酸脱氢酶非突变胶质母细胞瘤的治疗，放化疗12个月后出现头痛和恶心。在液体减弱反转恢复上，右侧胼胝体压部出现了一个新的异常区(A)，并伴有增强(B)和肿块占位效应。动态对比增强MRI (D)和动脉自旋标记(E)也显示酰胺质子转移信号(C)和灌注增加。随后的成像显示肿块增大，对患者继续进行抢救性治疗。
对血管治疗的假性反应
贝伐珠单抗，尽管在胶质母细胞瘤的随机试验中未能改善总体生存（OS），但仍被用于治疗胶质瘤。贝伐珠单抗是一种血管内皮生长因子(VEGF)受体抗体，可导致内皮通透性降低、减少瘤周水肿及对比剂外渗。这被称为假性反应，因为贝伐珠单抗降低了增强，但这并不一定意味着肿瘤消退或生存率提高。泛VEGF-酪氨酸激酶抑制剂西地尼布（cediranib）也有类似的作用，而且由于其血管作用，皮质类固醇也可能发生类似作用。总的来说，除了基于纳米氧化铁的rCBV测量方法对VEGF抑制剂的影响相对不敏感外，这些影响在灌注测量中最容易混淆。包括MRS和APT在内的其他方法对靶向VEGF的敏感性较低。值得注意的是，贝伐珠单抗治疗与DWI阳性T1高信号病变相关，组织学上显示为钙化坏死区域，在临床上与生存率提高相关。
结论
综上所述，我们回顾了一部分的影像学方法，这些方法可以为临床医生提供有用的信息，以帮助他们在胶质瘤治疗中做出有挑战性的决定。主要需要的领域仍然是无创预测分子特征，以及在术前管理中选择活检部位或切除范围。在术后管理中，区分进展与假性进展是主要的挑战。为了区分假性进展，作者推荐包括灌注成像、APT和MRS或PET的联合方法，同时要意识到每种方法的局限性，这样它们就可以以个性化的方式应用于个别患者，从而获得最多的信息。未来的研究需要探索多模态下先进的成像算法，可以跨医疗机构的标准化和理想地合并临床试验。
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