作者：首都医科大学宣武医院药学部 张青霞
新型口服抗凝药物（即非维生素K拮抗剂口服抗凝药物，NOAC）是维生素K拮抗剂（VKA）的替代药物，用于预防房颤患者的卒中，并且已成为首选，特别是新近开始抗凝治疗的患者。但实际临床用药过程中，还存在很多不合理使用的情况。为促进NOAC的合理使用，本文将就临床工作中容易出错的几种常见用药问题进行阐述，并给出预防建议。
进食不影响利伐沙班2.5 mg或10 mg片的吸收；无论空腹还是饱腹状态，利伐沙班剂量为10 mg时的绝对生物利用度均较高（80%~100%），且食物对其曲线下面积（AUC）或血药峰浓度（Cmax）无明显影响；但空腹服用更高剂量时，利伐沙班的生物利用度和吸收率随剂量增加而降低。
而与食物同服后生物利用度增加，在饱腹状态下，利伐沙班的吸收与剂量成正比，20 mg片在高脂肪、高热量膳食中的吸收最佳。研究也证明15 mg及以上剂量的利伐沙班的空腹生物利用度是66%，而与餐同服的生物利用度可高达100%。
英国药品与保健品管理局（MHRA）2019年7月17日发布：近期收到一些服用15 mg或20 mg利伐沙班片的患者发生血栓栓塞事件的报告，报告者怀疑这是由于患者空腹服药所致，提醒患者应在进食中服用15 mg或20 mg利伐沙班片。MHRA建议医务人员，应提醒患者15 mg或20 mg利伐沙班片与食物同服；吞咽困难者可将药片压碎，混于水或苹果泥中，再立即与食物混合服用。利伐沙班2.5 mg和10 mg片可与或不与食物同服。
利伐沙班说明书也规定：对于不能整片吞服的患者，可在服药前将10 mg、15 mg或20 mg利伐沙班片压碎，与苹果酱混合后立即口服。在给予压碎的利伐沙班15 mg或20 mg片剂后，应当立即进食。
通过鼻胃管或胃饲管给药：在确定胃管在胃内的位置后，也可将10 mg、15 mg或20 mg利伐沙班片压碎，与50 ml水混合成混悬液，通过鼻胃管或胃饲管给药。由于利伐沙班的吸收依赖于药物释放的部位，应避免在胃远端给药，因为这可能会使药物吸收下降，从而降低药物的暴露量。在给予压碎的利伐沙班15 mg或20 mg片剂后，应当立即通过肠内营养方式给予食物。
压碎的10 mg、15 mg或20 mg利伐沙班片在水或苹果酱中可稳定长达4小时。体外相容性研究表明，利伐沙班没有从混悬液中吸附至聚氯乙烯（PVC）或硅胶鼻胃管。
达比加群酯是一种前体药物，口服后达比加群酯的绝对生物利用度仅6.5%；如果去除羟丙基甲基纤维素（HPMC）胶囊外壳直接服用其中的颗粒，生物利用度可能会出现最高达75%的增加。所以不可打开胶囊而单独服用其中的颗粒。
研究证明，达比加群酯的食管损伤（内镜表现主要为食管黏膜剥脱和溃疡）与服药疗程和剂量无关，可能与服药方式不当有关。
预防达比加群酯的食管损伤有如下建议：① 服药时须饮用足量水（100 ml以上），服药后保持直立或坐位30 min以上，餐时或餐后即刻服用；② 一旦发生食管损伤，轻者在纠正服药方式后可以继续治疗，进食流食，严重者应该停用达比加群酯或改用其他抗凝药物治疗，食管损伤严重者应该暂时禁食。
传统抗凝药物华法林起效缓慢，且起始治疗时抑制蛋白C和蛋白S，具有促凝作用，因此需要和低分子肝素等静脉抗凝药物重叠使用5~7天，直到国际标准化比值（INR）连续2次监测均在目标范围内。
受此影响，临床工作中，有医生在启动NOAC治疗时也习惯联合低分子肝素抗凝治疗。但实际上口服NOAC均起效迅速，不需要联合抗凝。
修订后的达比加群酯说明书和利伐沙班说明书的“禁忌证”中明确规定：除了转换抗凝治疗，或给予维持中心静脉或动脉导管通畅所需剂量的普通肝素（UFH）的特殊情况外，禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗，例如UFH、低分子肝素（依诺肝素、达肝素等）、肝素衍生物（磺达肝癸钠等）、口服抗凝药（华法林等）。
RE-LYⅢ期研究收集的房颤患者数据显示，无论是达比加群酯还是华法林，联合使用其他口服或注射用抗凝药物均增加大出血发生率约2.5倍。
NOAC均为P-糖蛋白（P-gp）底物（利伐沙班的另一消除途径是CYP3A4），与强效P-gp抑制剂（如胺碘酮、维拉帕米、奎宁丁、酮康唑、决奈达隆、克拉霉素和替格瑞洛等）联用会导致血药浓度升高，而与P-gp诱导剂（如利福平、贯叶连翘/金丝桃、卡马西平、苯妥英等）联合使用会降低其血药浓度。
所以《2014达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议》建议在合并使用强效P-gp抑制剂这类具有相互作用的药物时，达比加群酯剂量为110 mg bid，此时疗效不劣于华法林，但大出血和致命性出血的发生率更低。
有的药品说明书提到，在达比加群酯给药两小时后给予维拉帕米，未观察到有意义的相互作用（Cmax增高约10%，AUC大约增加20%），这可以被解释为达比加群酯在给药两小时后已被完全吸收。
因此，达比加群酯联合有相互作用的药物可以减少其使用剂量，或者在达比加群酯给药两小时后再使用，以减少潜在的相互作用。利伐沙班的药物相互作用及处理见表1。
表1 联合用药对利伐沙班血浆浓度影响及推荐级别（来源：《利伐沙班临床应用中国专家建议——非瓣膜病心房颤动卒中预防分册》）
影响药物代谢机制 | 联合药物 | 对利伐沙班血浆浓度影响 | 推荐级别 |
CYP3A4和P-gp强抑制剂 | HIV蛋白酶抑制剂，唑类抗真菌药（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑） | 增加 | 不推荐 |
CYP3A4和（或）P-gp中度抑制剂 | 氟康唑、红霉素、克拉霉素、胺碘酮、维拉帕米 | 增加但不具有临床相关性 | 可用，肾功能受损时慎用 |
CYP3A4强诱导剂 | 利福平、苯巴比妥、苯妥英、卡马西平、贯中连翘（对约翰草） | 降低 | 慎用 |
CYP3A4和（或）P-gp底物 | 地高辛、阿托伐他汀、咪达唑仑 | 不具临床相关性 | 可用 |
新型口服抗凝药物（NOAC）中受体重影响较大的是达比加群酯。达比加群酯的血药浓度在体重50~100 kg患者中没有明显差异，但在体重大于100 kg患者体内，其血药浓度谷值可降低约20%。
研究显示，在严重肥胖（体质指数≥40 kg/m2）病例中，血清达比加群酯水平低可导致治疗失败；而患者体重小于50 kg时，达比加群酯需要使用110 mg bid的剂量。极端体重（小于50 kg或大于120 kg）对利伐沙班的血浆浓度有轻微影响（小于25%）。
由于NOAC起效快、失效快（停药后12~24 h），围手术期患者不需要桥接抗凝。
围手术期停药时间需要结合患者肾功能（肌酐清除率）、出血风险高低综合制订（表2），术后重启NOAC时间需要根据不同的给药方案和出血风险来制订（表3）。
表2 根据手术出血风险和肾功能决定NOAC的术前停药时间（来源：《心房颤动：目前的认识和治疗建议（2018）》）
肾功能 （肌酐清除率） | 达比加群酯 | 利伐沙班-阿哌沙班-艾多沙班 | ||
低出血风险 | 高出血风险 | 低出血风险 | 高出血风险 | |
≥80 ml/min | ≥24 h | ≥48 h | ≥24 h | ≥48 h |
50~79 ml/min | ≥36 h | ≥72 h | ≥24 h | ≥48 h |
30~49 ml/min | ≥48 h | ≥96 h | ≥24 h | ≥48 h |
15~29 ml/min | 无适应证 | 无适应证 | ≥36 h | ≥48 h |
＜15 ml/min | 无适应证 | 无适应证 | 无适应证 | 无适应证 |
表3 择期手术术前停止和术后重新启动NOAC的时间表（来源：《2018 EHRA实践指导：房颤患者应用NOAC》）
来源：《中国医学论坛报》2019年11月7日A3~A4版
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