编译：DDL
来源：肿瘤资讯
三阴乳癌（triple-negative breast cancer, TNBC）是乳腺癌里面较特别的一类：它既不像激素受体阳性（HR+）乳癌、Her2阳性乳癌那样有明确的靶点加以治理——多年来三阴乳癌的主要治疗方式只有化疗；此外，我们逐渐了解，TNBC其实是一种异质性肿瘤，包含很多亚型，但是如何更好地进行分类以指导治疗，目前并不明确。本文帮助大家总结近年来TNBC的主要研究进展，看看对它的理解和治疗有何更新。
三阴乳癌（triple-negative breast cancer, TNBC）是乳腺癌里面较特别的一类：它既不像激素受体阳性（HR+）乳癌、Her2阳性乳癌那样有明确的靶点加以治理——多年来三阴乳癌的主要治疗方式只有化疗；此外，我们逐渐了解，TNBC其实是一种异质性肿瘤，包含很多亚型，但是如何更好地进行分类以指导治疗，目前并不明确。本文帮助大家总结近年来TNBC的主要研究进展，看看对它的理解和治疗有何更新。
一、TNBC的分类
TNBC的定义有赖于精准的ER、PgR、HER2以及Her2的FISH检测结果。基因表达分析的研究结果告诉我们：ER/PgR阳性的划定点在1%（免疫组化）能够让患者更好的接受治疗，其实现行的指南也是这样推荐的。众所周知，TNBC不是一个是单一的疾病，而是具有异质性的一群肿瘤，已经有很多研究试图将TNBC进行基因表达/组织学分类的问题。
组织学分类
95%的TNBC都属于浸润性癌（非特殊型或浸润性导管癌），并且缺少明确的组织学特点。髓样癌在TNBC中很少见（占0.4-1%），它们组织学的特点是大量的淋巴浆细胞浸润、预后较好。其他的一些亚型，比如腺样囊腺癌，腺鳞癌等都很少在TNBC中见到。
分子分型
本文讨论与临床治疗相关的一些分型方式。早期的临床研究根据基因表达，将所有乳癌分为基底样型（Basal-like BC）、Her2型、Luminal A和Luminal B以及正常样型（normal-like）。这其中，基底样型肿瘤表达正常基底/肌上皮细胞的特征，如KRT5，KRT14（角蛋白5、14）、以及EGFR等。90%以上的基底样型乳癌是三阴乳癌，而反过来，三阴乳癌当中，55-81%的病例属于基底样型乳癌，是最常见的一种三阴乳癌的亚型。这里值得一提的是，TNBC的所有亚型对铂类化疗药物的反应并无显著差别。
为了能够更好的了解三阴乳癌的分型，有人依据TNBC的基因表达分为6种亚型：2个基底样相关亚型（basal-like-related, BL1 和BL2），2个间充质相关亚型（mesenchymal M和mesenchymal stem-like , MSL）,1个免疫调节亚型（IM）和一个管状雄激素受体受体型（LAR），其中LAR型虽然在免疫组化上属于TNBC，但是在基因表达和组织形态学上更接近Luminal型乳癌。
不同的TNBC亚型对新辅助化疗的反应如何呢？一个回顾性研究显示，给予TNBC患者含有
蒽环类或紫杉类的化疗药物，BL1亚型的病理完全缓解率（pCR）最高，达52%，BL2型、LAR型和MSL型较低，pCR率分别只有0%，10%和23%。
能找到统一的靶点吗？
三阴乳癌不像激素受体阳性或Her2乳癌有靶点，那TNBC是否找得到共同的靶点？平均说来，每个TNBC肿瘤含有大约60个体细胞突变，不同的TNBC有异质性。在TNBC的突变当中，仅有TP53出现的频率较高（约60-70%），并且在基底样亚型中出现较高。出现频率第二高的突变是PIK3CA基因（大约10%），该突变在LAR型中较多见（46%）。除此以外的其他基因突变的频率并不高。这样一来，就给我们寻找治疗TNBC统一的药物带来不少困难。
BRCA基因突变与TNBC有何关系
在乳癌中，如果肿瘤出现生殖细胞系的BRCA1/BRCA2基因突变，这意味着肿瘤大多情况下会出现以下：基底样癌亚型（BRCA1突变）、ER阴性、EGFR高表达、MYC扩增、TP53突变，RAD51依赖位点丢失等。众所周知，BRCA是一个与DNA修复、基因稳定性相关的基因，此外TP53 也是一个与DNA损伤修复相关的基因。携带生殖细胞系BRCA1突变的乳癌与散发的基底样型乳癌在基因表达上比较类似，如组织高级别、激素受体阴性、Her2阴性、TP53出现频率较高等特点，这给我们一些提示：BRCA1基因的失效机制可能与TNBC和基底样型乳癌病理类似，给临床治疗带来启示。
二、TNBC的治疗
TNBC的化疗
过去20年来，化疗一直是TNBC的主要系统治疗方式，TNBC对化疗的反应较好，在标准的蒽环、紫杉类新辅助化疗中，TNBC的pCR率可以达到30-40%。也有研究表明，TNBC对于剂量密集型、高剂量化疗方案反应更好。尽管如此，转移性TNBC的5年生存率还是低于30%，目前ESMO和ASCO的指南都是推荐给晚期TNBC患者使用单药序贯化疗，因为联合多药治疗并不能进一步提高生存期。对于转移性TNBC来说，并没有一种特别优秀的化疗药物，另外值得注意的是，卡培他滨在TNBC中效果并不如在激素受体阳性乳癌中的疗效好。
TNBC的铂类化疗——主要的临床研究
铂类药物，包括卡铂和顺铂，其起作用的机制是使得交联的DNA破裂、导致细胞凋亡。所以对于DNA不稳定的TNBC来说，或可以从铂类化疗中获得更好的疗效。早期的单臂研究发现，BRCA1/2突变的TNBC比非BRCA1/2突变的TNBC有更好的反应率。一个名为TNT的研究将376名转移性TNBC患者随机分配至一线含有卡铂或者多西他赛的化疗方案中，结果显示，在未经选择的TNBC中，含铂方案并不能比多西他赛有更好的反应率，不过，BRCA1/2突变患者却对卡铂反应率更好。另外一个PAM50研究也得到了与此类似的结果，此外这个研究还发现，在非-基底样乳癌中，多西他赛的疗效反而更好。
在新辅助化疗的研究中，一个早期的研究发现，临床I-III期的、携带BRCA1突变的TNBC患者使用顺铂化疗能够达到61%的pCR率。进一步，两个大型的临床随机研究比较了铂类药物在TNBC新辅助化疗中的作用。CALGB406033研究比较了在紫杉醇的基础上加入卡铂±贝伐单抗、进而给予剂量密集型多柔比星和环磷酰胺治疗是否能够提高TNBC生存，研究表明，加入卡铂后，pCR率从46%提高至60%。另外一个GeparSixto研究也有类似的结果。这说明，在ER/PgR/Her2不表达的情况下，加入铂类或可提高疗效。不过，在这两个研究中，加入卡铂后，化疗毒性都有所提高，因此未能按计划完成化疗的患者比例反而增加了。如果给所有TNBC患者新辅助化疗加用铂类毒性较大，那么仅给BRCA突变高风险的患者使用或许也是一种选择。
不过，目前给TNBC使用含铂类的辅助或新辅助化疗目前还有争议。主要原因在于：（1）加用铂类后毒性增加，但是DFS或OS这些生存期延长的标准并未得到明确证实。（2）新辅助化疗的pCR与EFS和DFS与OS之间的关系尚待明确证实。新辅助化疗达到pCR是预后较高的指标，但是并不能作为一种预测某药物疗效的手段。
TNBC的靶向治疗
鉴于TNBC肿瘤本身的异质性、难以找到统一的靶标，给TNBC患者进行个体化治疗或许是可行的方法。很多研究团队旨在寻找这样的靶标，比如：PARP抑制剂，PI3K抑制剂，MEK抑制剂和热休克蛋白90（HSP90）抑制剂以及组蛋白脱乙酰化酶（HDAC）抑制剂等等。下面分别简单加以介绍。
PARP抑制剂：PARP是一个体内正常存在的帮助DNA修复的酶，细胞增殖和细胞周期信号传导需要它；PARP抑制剂使得复制的DNA断裂。需要知道的是，BRCA1/2野生型肿瘤中，DNA修复并非依赖PARP，而BRCA1/2突变的肿瘤才会对PARP抑制剂更敏感。Olaparib这个PARP抑制剂在散发的TNBC中效果并不佳，不过目前一些研究正在看其在BRCA突变TNBC肿瘤中的效果如何。此外，还有其他的PARP抑制剂也在研发：Veliparib，Talazoparib以及Niraparib等。
抗雄激素治疗：如前所述，TNBC的LAR亚型对雄激素受体（AR）抑制剂比较敏感。一个临床II期的研究表明，大约55%的TNBC是AR阳性的，小规模的研究显示，这些肿瘤对恩杂鲁胺（一个AR抑制剂）或可有一定反应。此外，由于LAR亚型的TNBC常为PIK3CA突变阳性的，给这些患者联合使用PIK3CA抑制剂和AR抑制剂也在研究当中。
PIK3CA抑制剂：PI3Kα亚基的突变在TNBC中占10%，而在同一条通路上的分子——PTEN缺失则又占据9.6%。有前期的研究表明，将该通路的抑制会造成类似BRCA1/2突变的情况，这时与PARP抑制剂联用，则增加了TNBC对PARP抑制剂的敏感性。因此，目前有将PI3K抑制剂联合PARP抑制剂用于mTNBC的I期研究。
MEK抑制剂：有临床前的研究表明，TNBC或可对MEK抑制剂敏感。目前有将MEK抑制剂联合化疗的研究正在进行。虽然目前并未有很多MEK抑制剂针对TNBC的临床数据，不过值得一提的是，在针对实体瘤的研究发现，联合Trametinib（MEK抑制剂）与吉西他滨的临床I研究中，唯一出现一个完全缓解的病例即是TNBC。
TNBC的免疫治疗
TNBC的免疫系统：近几年我们对于TNBC肿瘤内部免疫系统的复杂性有了更多的了解。以前，我们主要认为，肿瘤细胞之所以会产生是因为“人体免疫监控的失效”，但是一些针对增强监控的疗法（比如疫苗等）却总是不尽如人意；而最近的观点则是在肿瘤产生进化过程中免疫系统历经了“免疫编辑”使得免疫失效。对于TNBC来说，由于肿瘤的基因突变数量比较多、产生新抗原的可能性比较大，因此，肿瘤微环境中，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）就比较多、肿瘤细胞的PD-L1表达量较高。TNBC是一个免疫系统参与的肿瘤，靶向治疗或可有较多的进展。
TNBC的免疫治疗新时代
临床I期研究表明，给予进展期、PD-L1阳性（界定为PD-L1的免疫组化≥1%）的TNBC患者PD-1单抗（pembrolizumab）能够达到18.5%的反应率；也有不同的I期研究选择并界定PD-L1表达≥5%为阳性的。不过，PD-L1目前并不是一个非常有效的使用PD-1抗体的预测指标。除了将免疫检验点药物单独使用外，很多研究也在探索如何将该药物与化疗和其他靶向治疗有机的结合起来。比如正在进行的临床III期的NeoTRIPaPDL1研究，将局部进展期TNBC患者随机分配至白蛋白紫杉醇/卡铂±PD-L1抑制剂（atezolizumab）组，并且该研究的主要终点设定为无事件生存期（EFS）。
总结一下，TNBC近年来的进展囊括了基因组分析及分析、TNBC的免疫特征，一些有潜力的靶向治疗和免疫治疗——尤其是免疫检验点的治疗，以及BRCA突变型TNBC的治疗和理解。希望这些进展能带给TNBC患者更多获益。
参考文献
Giampaolo Bianchini et al. Triple-negative breast cancer: challenges and opportunities of a heterogeneous disease. NATURE REVIEWS CLINICAL ONCOLOGY. May 2016.
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