三阴性乳腺癌（TNBC）是所有乳腺癌分型中预后最差的，研究者和临床医生一直在努力，希望通过精准分型，药物创新改善三阴性乳腺癌患者的获益。近年来，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队提出了基于多组学的TNBC分型， 助力TNBC精准诊疗的发展。在药物方面，我们也看到ADC药物，PARP抑制剂，PD-1/L1都取得了重要临床研究的成功。其中，一项first-in-class靶向TROP-2的抗体偶联药物（ADC）戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan）被FDA批准用于三阴性乳腺癌的治疗，并被国际及国内多项指南纳入并作为TNBC的二线及以上推荐治疗，有望为TNBC患者带来新希望。同时，刚结束的2021 SABCS大会上公布了多项三阴性乳腺癌治疗的重磅结果，给三阴乳腺癌的治疗带来更多思考。
为促进中外乳腺癌领域专家交流， 梳理mTNBC治疗现状与进展，明确未来治疗方向，2021年12月12日“继往与开来——中外对话TNBC诊疗” 会议召开。会议特别邀请到复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授，美国西北大学芬柏格医学院William J Gradishar教授，美国加州大学旧金山分校Hope S. Rugo教授3位国际顶级乳腺癌专家共同担任大会主席，新加坡国立癌症中心 Rebecca Dent教授担任特邀讨论嘉宾，与多位全国知名学者，从戈沙妥珠单抗治疗突破、TNBC治疗标准与手段，以及TNBC“复旦分型”等方面，共话mTNBC诊疗现状与未来。
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全体参会专家
会议伊始，邵志敏教授、William J Gradishar教授、Hope S. Rugo教授3位会议主席分别进行开场致辞，大会主席表示很荣幸能够参加本次中外专家对话。正值2021年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）刚刚结束，乳腺癌诸多最新成果已经正式公布，因此本次会议是一个讨论的好时机，并表示很高兴和老朋友们相聚。复旦大学附属肿瘤医院李俊杰教授随后主持学术分享环节和讲课后讨论环节。
邵志敏教授
mTNBC的治疗现状和新型疗法
William Gradishar教授系统梳理了mTNBC现有的治疗方案。就临床路径而言，指南建议对mTNBC患者进行PD-L1表达水平的检测；如果患者为PD - L1阳性，将接受免疫治疗联合化疗。其次，需要确定患者是否存在BRCA 1或BRCA 2的突变，以判断其是否适用PARP抑制剂；在晚期二线将戈沙妥珠单抗作为首选治疗。
铂类化疗除了在转移性疾病中的应用，近年来也加入了辅助治疗和新辅助治疗的候选方案。全程新辅助治疗（TNT）研究显示，存在BRCA突变的患者可能更容易从铂类治疗中获益。EMBRACA研究、OlympiAD研究分别使用他拉唑帕尼（talazoparib）、奥拉帕利（Olaparib），与标准化疗进行比较，结果显示BRCA突变的患者接受PARP抑制剂治疗的效果更好，疾病缓解和生存获益都更显著。这些结果都促使指南建议乳腺癌患者接受BRCA突变的检测，以实现更精准化、个性化的治疗。
MEDIOLA、TOPACIO等研究的数据表明，在免疫治疗中加入PARP抑制剂可能会更有效。这可能是因为STING通路的激活，导致促炎细胞因子表达和抗原提呈增加。IMpassion 130、IMpassion 131研究则提示，基于紫杉醇或白蛋白紫杉醇的治疗方案可能会带来不同的生存结果，相较而言，白蛋白紫杉醇方案更佳。此外，患者的肿瘤突变负荷（TMB）、AKT通路及其突变都可能影响疗效，Dato-DXd（datopotamab deruxtecan）等ADC新药也在临床研究中；目前学界正在积极尝试多药联合方案、探索合适的给药顺序，旨在开发更具针对性的治疗策略。
William Gradishar教授
转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）的新型治疗选择：2021 SABCS戈沙妥珠单抗和KEYNOTE-355研究更新
Hope S. Rugo教授梳理了mTNBC的重大进展。抗体偶联药物（ADC）为乳腺癌治疗带来了新希望。戈沙妥珠单抗是一项first-in-class靶向Trop-2的ADC药物，药物抗体比高达7.6:1，具有可裂解连接子，在肿瘤内释放强效SN-38毒素，并显示出旁观者效应。Ⅰ/Ⅱ期研究纳入108例难治性mTNBC患者，中位接受过3线治疗，戈沙妥珠单抗的确认ORR为33.3%，临床获益率（CBR）45.4%。基于此数据，2020年美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准戈沙妥珠单抗用于mTNBC治疗。ASCENT是一项确认性Ⅲ期研究，既往接受过两种化疗，且至少接受过一线化疗的mTNBC患者随机接受戈沙妥珠单抗或医生选择化疗，两组中位无进展生存期（PFS）分别是5.6个月 vs 1.7个月（HR 0.41），中位总生存（OS）分别是12.1个月 vs 6.7个月（HR 0.48），各亚组获益一致。两组客观反应率（ORR）分别是35% vs 5%，中位反应持续时间（DoR）分别是6.3个月 vs 3.6个月。探索性分析显示，不论Trop-2表达水平和是否存在胚系BRCA突变患者均可获益。
戈沙妥珠单抗的主要治疗相关不良事件（TRAE），包括中性粒细胞减少，腹泻，白细胞减少，贫血和发热性粒细胞缺乏。尽管探索性分析显示UGT1A1 *28/*28基因型患者导致治疗终止的TRAE发生率较高，但是中性粒细胞减少发生风险仅轻度升高，不增加腹泻发生风险，因此不建议常规检测。同时，2021 SABCS大会报告了关于III期ASCENT研究中临床缓解患者的健康相关生活质量（HRQoL）结果，研究显示无论患者的临床缓解状态如何，戈沙妥珠单抗的HRQoL变化趋势均优于医生选择治疗（TPC），且对于使用戈沙妥珠单抗后肿瘤缓解的患者在HRQoL方面获益最大。
结合上述多项研究结果，戈沙妥珠单抗在PFS、OS、ORR上均显著获益，且安全性良好。2021年4月，戈沙妥珠单抗已经取得FDA的完全批准用于mTNBC的二线及后线治疗。同时，戈沙妥珠单抗用于激素受体阳性HER2阴性患者、新辅助/辅助治疗、联合免疫治疗的临床研究也正在进行中。
另外，2021 SABCS大会还公布了KEYNOTE-355研究的更新结果。KEYNOTE-355是免疫联合化疗一线治疗mTNBC患者的III期研究。研究显示PD-L1 CPS≥10是最佳界值。对于PD-L1阳性mTNBC患者，免疫联合化疗是优选治疗，PD-L1阴性患者首选化疗或PARP抑制剂（BRCA突变患者），进展后可选的二线治疗方案为戈沙妥珠单抗。
Hope S. Rugo教授
TNBC的多组学特征和精准治疗
复旦大学附属肿瘤医院江一舟教授介绍了TNBC基于基因特征的精准治疗研究。在分子分型的时代，大多数乳腺癌亚型均已发现有效的针对性治疗，诸如针对luminal亚型使用内分泌治疗，针对HER2阳性乳腺癌的HER2靶向治疗等；然而TNBC却因缺乏特异性靶点，长期依赖化疗、缺乏精准治疗选择。复旦大学附属肿瘤医院的邵志敏教授团队基于基因组转录组学、蛋白质组学、代谢组学、放射组学和数字病理学等多组学分析的结果，首次提出“复旦分型”标准，并据此将三阴性乳腺癌分为了4个不同的亚型：免疫调节型（IM）、腔面雄激素受体型（LAR）、基底样免疫抑制型（BLIS）、间质型（MES）。其中BLIS型占三阴性乳腺癌的大部分（约40%），以HRD突变为关键分层因素，根据HRD评分高或低可针对性地选择化疗或铂类治疗/PARP抑制剂方案。IM亚型约占24%，具有更强的免疫细胞信号和更高的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）数量。LAR亚型多存在ERBB2突变和CDKN2A基于的丢失，治疗方法包括内分泌治疗，或ERBB2靶向治疗，以及CDK4/6抑制剂。MES亚型约占15%，以存在乳腺癌干细胞为特征，同时存在JAK/STAT3通路的上调；该亚型可能适用干细胞靶向治疗以及STAT3抑制剂。为推动该分型方法应用于临床实践，邵志敏教授的团队还提出了对应的免疫组化分型，确定了AR、CD8、FOXC1和DCLK1四个生物标志物。
基于以上分型方法，邵志敏教授团队启动了FUTURE研究，共纳入了69例经多线耐药的难治转移性TNBC患者；入组患者既往中位治疗线数为3，其中43%患者出现3个及以上的器官转移。患者被分为4个亚组、7个试验臂，根据分型接受相应的精准治疗。结果显示受试患者的总缓解率（ORR）达到29%，远高于常规化疗的10%；尤其是接受抗PD-1治疗和白蛋白紫杉醇治疗的IM亚型患者，ORR超过了50%。后续进一步开展的FUTURE-C-plus研究同样取得了惊艳结果，48例接受意向治疗的患者ORR高达81.3%。“复旦分型”指导下的精准治疗有望为难治性晚期三阴性乳腺癌患者带来新的希望。
鉴于FUTURE研究中LAR和BLIS两种分型的患者治疗效果依然不佳，复旦团队正在尝试进一步增加组学的维度，以优化现有的分子亚型系统。FASN蛋白等标志物已被发现有望作为潜力治疗靶点，有待进一步探索。
江一舟教授
专家讨论
北京大学肿瘤医院李惠平教授和广东省人民医院廖宁教授主持讨论。复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授，美国西北大学芬柏格医学院William J Gradishar教授，美国加州大学旧金山分校Hope S. Rugo教授，新加坡国家癌症中心Rebecca Dent教授，复旦大学附属肿瘤医院李俊杰教授，范蕾教授，江一舟教授，刘引教授，中山大学肿瘤防治中心史艳侠教授，天津医科大学附属肿瘤医院史业辉教授，青岛大学附属医院李文凤教授，武汉大学人民医院姚峰教授，中国医学科学院肿瘤医院李俏教授参与讨论。
讨论1. 未接受过PARP抑制剂或PD-1抑制剂的患者，如何选择mTNBC治疗？
史艳侠教授认为首先应检测PD-L1和BRCA突变，如果PD-L1阳性，选择免疫治疗，如果是胚系BRCA突变，使用PARP抑制剂，如果都是阴性，推荐二线使用戈沙妥珠单抗。
Hope S. Rugo教授表示，应根据各个药物的生存数据选择治疗。PD-L1阳性患者可使用免疫联合化疗，临床缓解后停止化疗，继续免疫单药治疗。对于胚系BRCA突变患者，PARP抑制剂联合免疫治疗是目前关注的问题。Rebecca Dent教授正在进行一项化疗诱导后使用PARP抑制剂的研究，有望提供参考数据；她指出，部分患者没有BRCA突变但是对铂类化疗有反应，应探索此类患者对PARP抑制剂的疗效，找到更多获益患者。同时，对于接受免疫联合化疗的患者，维持治疗阶段可以使用免疫单药以改善耐受性。
讨论2. 对于激素受体（HR）或HER2阳性转变为HR或HER2阴性的患者，临床应该如何治疗？
范蕾教授强调这类患者应根据目前状态进行治疗，如果患者对之前内分泌治疗或靶向治疗有效，可能还会选择相应治疗；如果反应不佳，则按照TNBC治疗。
Hope S. Rugo教授认为，HR 发生转变可能提示内分泌治疗耐药、可考虑化疗；William J Gradishar教授表示，对于HER2 转变为TNBC的患者，可使用ADC治疗，通过旁观者效应实现临床疗效。Rebecca Dent教授也强调此类患者的治疗应谨慎，最好采用可以覆盖不同亚型的药物。
讨论3. 通过复旦大学附属肿瘤医院的多组学研究，如何评估影响TNBC的预后因素？
刘引教授回答道，多组学研究已经取得了长足进展，但其用于临床实践还有很长的路要走。基于“复旦分型”及相关研究结果，我们可以了解到某些类型的三阴性乳腺癌确实会有更好的预后，例如免疫调节亚型–。所以未来更需要进一步探索的是针对不同多组学分型结果，采取适宜的治疗策略，以期改善患者的预后。
讨论4. 戈沙妥珠单抗应用于早期乳腺癌患者是否可行？
Hope S. Rugo教授回答道，事实上，临床研究中戈沙妥珠单抗用于多线治疗后患者，此时患者骨髓功能较差；但戈沙妥珠单抗在这些患者群体中依然体现出了良好的疗效和可耐受的安全性。鉴于早期患者使用CDK4/6抑制剂等药物时，不良事件发生率低于晚期患者，更易于处理；所以戈沙妥珠单抗用于早期可能耐受性也较好。目前进行的I-SPY等研究使患者接受不同线数的新辅助治疗，有助于推进新型疗法。
讨论5. 免疫联合化疗的化疗药物选择对疗效有何影响？关于联合治疗方案，目前有怎样的尝试？
Hope S. Rugo教授指出，IMpassion130和IMpassion 131研究结果不同，被认为可能和不同的化疗方案有关；联合化疗采用白蛋白紫杉醇还是紫杉醇已经成为热议话题。就目前而言，白蛋白紫杉醇可能是更好选择，毕竟其疗效更优。但另一方面，入组患者具有的不同亚型也可能对结果造成影响。现在，ADC联合免疫治疗的相关研究正在进行，将来会深入探索更加安全有效的联合方案。
会议最后，邵志敏教授进行总结，感谢各位参会专家的精彩演讲和讨论，关于最新进展的讨论令人收获很多。TNBC依旧是目前的临床研究热点，新型药物带来显著进展，而进一步明确分子亚型，实施精准治疗将是未来的发展方向。目前，戈沙妥珠单抗已在中国被纳入优先审评，相关的多项临床研究正在进行中，同时还有多种新型ADC、免疫联合疗法，“复旦分型”的临床应用也在进一步深入探索中。这些前沿进展都将为TNBC患者的治疗，尤其是精准诊疗，提供更多循证医学证据和实践参考。未来期待这些研究结果公布，为TNBC这一棘手的患者群体提供更优化的治疗选择。
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