三阴性乳腺癌、结直肠癌、肝癌——PD-1/PD-L1抑制剂即将开辟的新战场

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       跨时代的肿瘤免疫治疗药物PD-1抗体已先后被FDA批准用于晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤等的治疗，给越来越多的癌症患者带来了崭新的希望。那么，免疫治疗是否可以像化疗一样广泛应用于其他肿瘤的治疗呢，下面我们就根据ASCO2016年会以及最新临床试验数据来分析一下PD-1抗体在肿瘤应用的最新进展。

 

三阴性乳腺癌

       三阴性乳腺癌是指癌组织免疫组织化学检查结果为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌。这类乳腺癌占所有乳腺癌病理类型的10.0%～20.8%，具有特殊的生物学行为和临床病理特征，由于无靶向药物可用，所以预后较其他类型差。

PD-1针对多次治疗失败的晚期三阴性乳腺癌的控制率为44.5%

       KEYNOTE-012实验中，研究者发现Keytruda（每2周注射一次,剂量10mg/kg)，不仅安全性不错，而且在那些接受PD-1治疗前已经接受了过3-5线治疗的三阴性乳腺癌患者中也显示出很好的疗效。有45%的患者接受了3次以上的治疗，还有21.9%的患者接受5次以上的治疗。在这些已经接受过多次治疗并失败的患者中，我们发现PD-1抑制剂针对晚期三阴性乳腺癌疗效非常令人惊喜，疾病控制率依然高达44.5%。（见下图）

       

       由于1期临床试验结果令人期待，目前针对三阴性乳腺癌的2期临床试验（KEYNOTE-086）正在继续执行，预计首次数据公布时间约为2018年4月。

 

Atezolizumab同样令人期待

       PD-L1抑制剂Atezolizumab (MPDL3280A) 在三阴性乳腺癌中的表现同样令人期待。在一个正在进行的1期临床试验中，初始数据显示总体反应率为19%，其中完全缓解率和部分缓解率都为9.5%。另在这些反应者中，截止到数据分析时，仍有75%的反应者效果仍在持续（范围：18周—超过56周）。

 

结直肠癌

      结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，全世界范围内结直肠癌的发病率，在男性及女性中分别处于恶性实体肿瘤的第3位和第2位。根据微卫星不稳定性（Microsatellite instability, MSI）可以把结直肠癌分为高频微卫星不稳定（High-frequency microsatellite instability, MSI-H）、低频微卫星不稳定（Low-frequency microsatellite instability, MSI-L）及稳定型（Microsatellite stability, MSS），其中高频微卫星不稳定（High-frequency microsatellite instability, MSI-H）约占到结直肠癌患者的4%。

Opdivo+Ipilimumab针对MSI-H的结直肠癌疾病控制率高达85.2%

       根据ASCO会议上披露的CheckMate-142中期数据我们可以看到，在纳入的MSI-H患者亚组中，超过80%的以上患者接受过2次以上的治疗，这些患者被分成两组接受治疗，一组是Opdivo单药接受治疗，一组是Opdivo+Ipilimumab免疫联合治疗。我们来看看在接受超过12周随访的这些患者中，PD-1治疗效果如何。

       通过上图我们可以清楚看到，Opdivo单药治疗疾病控制率（PR+SD）为55.3%，而Opdivo+Ipilimumab免疫联合治疗组，疾病控制率高达85.2%，而且起效时间非常快，一般在用药2—3个月即可起效，并且到目前为止，中位持续反应时间仍未达到。

 

肝癌

       肝癌是全球第五大肿瘤，也是第二致死性肿瘤。高死亡率源于肝癌被诊断的时候已经处于晚期，而且缺乏有效的治疗方式。目前唯一一个被批准的用于晚期肝癌治疗的药物是索拉菲尼（多吉美），但也仅仅显示出中度生存效益，总生存期约为11个月。所以急需找到更好的治疗方法来应对晚期肝癌。

PD-1抑制剂针对晚期肝癌，1年半生存率48%

       今年ASCO2016年会公布了CheckMate-040试验数据，在可评估治疗效果的48位患者中，客观缓解率是15%，其中7位患者的肿瘤缩小至少30%，而且还有3名患者的肿瘤完全消失; 24名患者肿瘤没有发生变化，疾病稳定的比例是50%。所以，总的疾病控制率达到65%。并且我们发现，在接受治疗18个月后，还有48%的患者依然存活。

 

       由于上述临床试验效果十分显著，目前针对肝癌的3期临床试验正在开展，旨在对比Opdivo对比多吉美的一线治疗晚期肝癌的效果，计划招募726位患者，Opdivo和多吉美比例为1：1。目前该实验已于2015年11月开始，初步估计试验完成时间约为2017年5月。临床试验号为： NCT02576509（A randomized, multicenter, phase 3 study of nivolumab vs sorafenib as first-line treatment in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): CheckMate-459.）

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