作者：中国医学科学院阜外医院 蒋鑫 彭富华 荆志成
荆志成教授
肺动脉高压（Pulmonary Artery Hypertension，PAH）及其导致的心力衰竭逐渐得到前所未有的关注。随着全基因组学、代谢组学、临床试验和新药开发及影像学技术的不断发展和进步，我们逐渐认识到，PAH牵涉到HIV感染、减肥药摄入、内分泌代谢、心脏发育与调控、儿童健康、心力衰竭、慢性肺部疾病、肝脏病、贫血、铁代谢、免疫功能紊乱、睡眠、高原低氧、寄生虫等诸多健康卫生领域。2015年，各领域科学家均在PAH方面取得了突出成绩，笔者系统回顾了2015年度国内外PAH领域发表的重要临床研究，与读者分享。
1.全球首个前列环素受体激动剂治疗第一大类肺动脉高压（PAH）获得成功
Selexipag是全球首个口服选择性前列环素（IP）受体激动剂。2015年12月，selexipag治疗第一大类PAH的随机双盲、安慰剂对照、事件驱动的III期国际多中心临床试验（GRIPHON研究）结果公布。该研究共入选1156例PAH患者，是迄今为止样本量最大的PAH III期临床试验。入选患者随机接受口服selexipag（最大剂量1600 μg，bid）或安慰剂治疗，首要观察终点为联合全因死亡及发生PAH相关并发症的复合终点。
结果显示，中位治疗1.4年，与安慰剂相比，接受口服selexipag治疗可显著降低PAH患者复合终点事件发生率（27%对41.6%，风险比（HR）=0.60]及因PAH病情恶化而住院的比例，显著提高患者的6分钟步行距离并降低NT-proBNP水平。但该研究未能观察到PAH患者死亡率显著下降（17.4% 对18.0%，HR=0.97）。口服selexipag的主要不良反应与其他前列环素类药物相似。美国FDA已于2015年12月21日批准了口服selexipag用于第一大类PAH的治疗，未来将会给患者带来更多治疗选择和希望。新药确认临床有效，这无疑是患者的福音，也是本年度PAH临床领域最让人兴奋的成果之一（N Engl J Med. 2015;373:2522–2533）。
2.PAH初始联合靶向药物治疗地位获得确认
2015年8月，旨在评价初始联合靶向药物治疗PAH患者的国际多中心、随机双盲、事件驱动的临床试验（AMBITION研究）结果公布。该研究共入选500例功能分级（WHO）为II级或III级的第一大类PAH患者，按2：1：1随机分为安立生坦10 mg qd 他达拉非 40 mg qd初始联合治疗组、安立生坦10 mg qd 安慰剂组及他达拉非40 mg qd 安慰剂组。首要观察终点为首次发生全因死亡或因PAH病情恶化或未达到长期治疗目标而住院事件。结果显示在平均517天的治疗时间窗内，初始联合治疗组复合首要终点发生率明显低于单药治疗组（18% vs. 31%），初始联合治疗组发生首要终点事件的风险要比单药治疗低50%。在治疗24周时，与单药治疗相比，初始联合治疗可更大幅度降低NT-proBNP水平，更多提升6分钟步行距离以及更多患者获得满意治疗反应。同样，初始联合治疗并未在研究设定时间范围内观察到患者死亡率显著降低。安全性方面，尽管初始联合治疗组不良事件发生率高于单药治疗组，但诸如外周浮肿，头痛，鼻塞和贫血等不良反应可被绝大多数患者耐受。该研究首次证实心功能II-III级的PAH患者尽早接受联合治疗可更多获益，为早期强化PAH药物治疗策略提供了强有力循证医学证据，也会对临床医生治疗策略的选择产生重要影响（N Engl J Med. 2015;373:834–844）。
3.Riociguat治疗PAH及慢性血栓栓塞性肺动脉高压疗效获进一步肯定
Riociguat是一种鸟苷酸环化酶激动剂，通过与内源性一氧化碳协同或直接激活鸟苷酸环化酶促进环磷酸腺苷合成来发挥扩张肺动脉作用。2015年初，riociguat治疗第一大类PAH患者的延长期研究（PATENT-2）和治疗无法手术慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）患者的延长期研究（CHEST-2）结果公布。两项研究结果均显示，经过1年口服riociguat治疗，患者平均6分钟步行距离可较基线显著提高（两类患者均能增加51米），绝大多数患者的心功能可改善或维持稳定，而患者不良反应则不会增加。这两项延长期研究结果为riociguat治疗PAH和无法手术CTEPH患者的疗效和安全性增添了更多证据。但riociguat的长期疗效仍待随访观察。此外需强调的是，临床试验由于纳入病情相对稳定的患者，可能会高估真实世界中PAH患者的实际生存情况（Eur Respir J. 2015;45:1303–1313; Eur Respir J. 2015;45:1293–1302）。
4.抗肿瘤药伊马替尼治疗PAH再添新证据
伊马替尼是一种生长因子抑制剂，主要用于慢性髓性白血病和恶性胃肠道间质肿瘤治疗。近年研究显示，伊马替尼可改善部分常规靶向药物治疗效果不佳患者的临床症状和血流动力学指标。2015年公布的伊马替尼治疗PAH的 IMPRES研究亚组分析显示，经过24周靶向药物联合伊马替尼或安慰剂治疗，伊马替尼治疗组三尖瓣环收缩期峰值流速显著提高，右室Tei指数显著改善，但三尖瓣环收缩期位移改善程度未达到统计学差异。此外联用伊马替尼还可降低三尖瓣返流峰值流速，扩大左心室内径，改善左心室舒张早期舒张速度。上述结果表明，对于使用现有靶向PAH治疗效果不佳患者，联合伊马替尼能改善患者右心结构及功能指标。考虑到既往研究对伊马替尼治疗PAH安全性的担忧，临床使用仍需谨慎（Eur Heart J. 2015;36:623–632）。
5.PAH患者抗凝治疗再起波澜
目前指南推荐特发性肺动脉高压（IPAH）患者如无禁忌应接受抗凝治疗。循证医学证据则来源于欧洲COMPARE注册登记研究。该研究结果显示接受华法林抗凝治疗的IPAH患者其3年生存率显著高于未抗凝患者。然而2015年12月公布的REVEAL研究亚组分析结果对华法林治疗PAH的地位提出了挑战。该研究入选144例接受华法林治疗IPAH患者及43例系统性硬化症（SSc）相关PAH患者，匹配相同数量不接受华法林治疗IPAH及SSc相关PAH患者，华法林治疗平均时间1年，其研究结果显示，2/3患者在末次评估前中断华法林治疗，无论是IPAH或SSc相关PAH，华法林治疗组与对照组预后相比无统计学差异；而SSc相关性PAH患者接受华法林治疗后死亡率上升。因此， PAH患者是否应进行抗凝治疗仍需进一步研究明确（Circulation. 2015;132:2403–2411）。
6.肺动脉舒张压差是预测左室射血分数保留PAH患者的独立危险因素
肺动脉舒张压差（DPG）指肺动脉舒张压（dPAP）减去平均肺小动脉楔压（mPAWP）。由于DPG受影响因素较少，近年已取代传统的跨肺压差（TPG = 肺动脉平均压-mPAWP）用于评价患者肺动脉压力增高是源于肺动脉压力增高或肺静脉压力增高或两者兼而有之。正常人DPG在1-3 mm Hg之间，DPG越高提示肺动脉压力增高成分越明显。Zotter-Tufaro等人对在2010至2014年间入选的174例左室射血分数保留心衰（HFpEF）患者进行血流动力学和预后分析显示，DPG > 7 mm Hg组无事件生存率明显下降，提示DPG增高是HFpEF患者预后不佳的独立危险因素。该研究提示临床医生应关注HFpEF患者的血流动力学指标情况，并根据DPG的高低进行疾病进展风险评估（J Am Coll Cardiol. 2015;66:1308–1310）。
7.西地那非治疗HFpEF合并PAH患者疗效未得到证实
Hoendermis等人完成的一项随机、双盲、安慰剂对照、单中心临床研究结果显示， 52例HFpEF合并PAH患者随机接受西地那非（剂量滴定至60 mg tid）及安慰剂治疗。随访12周，与安慰剂组对比，西地那非治疗组在降低肺动脉平均压和PAWP，提高心输出量及峰值氧耗量等方面均为体现出显著疗效。这项研究结果和既往部分小规模，开放临床研究结果不一致。西地那非在HFpEF合并PAH患者中的地位还需要进一步研究确认，临床中需非常谨慎评估在这类患者中应用肺动脉高压靶向药物治疗的指征（Eur Heart J. 2015;36:2565–2573）。
8.运动负荷超声心动图能预测结缔组织病患者出现明显PAH增高风险
结缔组织病患者，尤其是系统性硬化症患者并发PAH风险较高。为了控制这一恶性进展性并发症，早期诊断和治疗至关重要。来自日本德岛大学医院的学者使用6分钟步行距离（6MWD）负荷超声心动图技术对78例结缔组织病患者进行评估和长达5年的随访。结果显示，16例结缔组织病患者随访过程中发生PAH（中位时间为32月）。Cox生存分析显示，6MWD、舒张早期三尖瓣环运动速度和6MWD后肺动脉平均压变化幅度/心输出量变化幅度（?mPAP/?Q）与患者发生PAH相关。其中?mPAP/?Q ＞3.3 mm Hg/l/min可作为预测结缔组织病患者发生PAH的界定值。该研究为早期筛查结缔组织病相关PAH提供一种新的思路和方法。对于PAH这种恶性疾病，如何早期诊断是未来重要的临床研究方向之一（J Am Coll Cardiol. 2015;66:376–384）
9.男性特发性/遗传性肺动脉高压患者性激素水平较正常人群有明显差异
近年来，性激素，尤其是雌激素是PAH领域的研究方向和热点之一。2015年发表的一项病例对照研究对23例男性PAH患者（其中70%为特发性肺动脉高压）和67例男性对照人群的基础性激素水平进行测定，并分析了性激素水平和部分临床指标的相关性。结果显示，高雌二醇（E2）水平和E2/睾酮水平和PAH发病风险增加相关；而高DHEA-S水平则和PAH发病风险降低有关。此外，E2水平较高患者其6分钟步行距离相对较短，而DHEA-S水平较高患者其右房压和肺血管阻力水平则相对较低。该研究样本量较小，研究结果需在大样本人群中验证，但为我们进一步在性激素领域深入探索增添了信心（Am J Respir Crit Care Med. 2015 Dec 10）。
10.欧洲肺动脉高压诊断和治疗指南公布
2015年8月，由欧洲心脏协会（ESC）和欧洲呼吸协会（ERS）牵头制定，欧洲儿科和先心病协会（AEPC），国际心肺移植协会（ISHLT）共同署名的2015版PAH诊断和治疗指南公布。欧洲PAH指南主要针对成人患者，基于最近6年在临床诊治领域的各项进展，对PAH定义、临床分类、血流动力学分型、流行病学、病情评估及预后预测因素、遗传学、诊断流程、治疗策略等进行全面更新。值得注意的是，新版欧洲指南引用了9篇来自中国学者的研究成果（Eur Heart J. 2016;37:67–119）。
11.全球首部权威儿童PAH诊治指南发布
儿童PAH在疾病谱构成、临床表现、诊疗策略和转归等方面与成人PAH均存在差异，但既往缺乏权威协会发布的儿童PAH指南。2015年11月美国心脏协会（AHA）/美国胸科学会（ATS）为更好的指导儿童PAH患者诊治，发布首版儿童PAH指南。该指南对儿童PAH定义、发病机制、基因学、疾病谱构成、诊断及治疗策略等方面进行了全面总结和推荐。但需要强调的是，由于缺乏大规模随机对照研究结果，指南中的诸多推荐是源于作者们对有限文献进行全面回顾后的建议（Circulation. 2015;132:2037–2099）。
联系客服
