在肺癌治疗领域，表皮生长因子受体（EGFR）驱动基因的相关研究持续了十余年之久，但热度依旧不减。
从IPASS研究开启肺癌靶向EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）精准诊疗时代，到二代EGFR-TKI既能靶向EGFR敏感突变，又能靶向罕见突变，到三代EGFR-TKI（AURA系列研究）同时靶向EGFR敏感突变和EGFR T790M获得性耐药突变，再到今年ESMO大会上三代EGFR-TKI（FLAURA研究）刷新一线EGFT-TKI单药无进展生存时间（PFS）纪录，我们一直在“疗效与安全性——鱼与熊掌兼得”的追求中努力前行。
作为首个获批上市用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后发生疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向药物，从研究数据来看，奥希替尼不仅克服了一代EGFR-TKI获得性耐药的难题，还能更好的治疗中枢神经系统（CNS）转移灶，同时对野生型EGFR的影响小，兼顾了疗效与安全性，绝对是肿瘤界当之无愧的实力派“网红”，为患者带来新的希望和选择。
那么，在临床实践中应用奥希替尼治疗的情况如何？它将怎样改变EGFR突变阳性晚期NSCLC治疗格局呢？
11月16日下午，ESMO Asia会前会特别邀请亚太地区中青年医生，分享自己经手过的病例，回顾治疗思路和过程，总结经验和用药体会，并与现场嘉宾互动讨论。中国医生获得6个口头报告中的4个席位，并就以上问题发表了精彩观点。
肺癌脑转移，如何优化布局治疗策略？
病例1
73岁女性患者，无明显诱因干咳2个月，初始诊断EGFR阳性（19外显子缺失）IVb期腺癌（pT1N3M1）。
2013年11月：一线吉非替尼治疗，部分缓解（PR）。
2016年8月：PFS 33个月后颅内进展，EGFR T790M突变阳性。
2016年11月：二线艾维替尼治疗，疾病稳定（SD）6个月后颅内进展。
2017年5月：加用脑部立体定向放疗，效果仍不理想。
2017年9月：三线奥希替尼治疗（80mg口服），1个月后颅内达部分缓解（PR）。
中国医学科学院肿瘤医院邢镨元医生认为，奥希替尼可能成为EGFR T790M突变阳性晚期NSCLC以及一代EGFR-TKI治疗后出现脑转移的患者的标准治疗。
针对此病例中应用的两个三代EGFR-TKI药物，艾维替尼对于脑转移患者的证据目前还不是很充分，而奥希替尼则在AURA 3、BLOOM和FLAURA等多项临床研究中被证实对CNS转移有良好的疗效，是现有EGFR-TKI药物中血脑屏障通过率最高的药物。
AURA3是一项随机对照Ⅲ期临床研究，旨在评估标准EGFR-TKI治疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC患者应用奥希替尼与标准含铂双药二线治疗的疗效和安全性。
数据显示，与含铂双药方案相比，接受奥希替尼治疗的患者PFS显著延长（10.1个月 vs 4.4个月）；客观缓解率（ORR）提高近2倍余（71% vs 31%）。此外，在基线伴有脑转移的亚组分析中，奥希替尼与化疗组的PFS分别为8.5个月和4.2个月。
可见奥希替尼是一代EGFR-TKI治疗后发生疾病进展T790M突变阳性NSCLC患者的更优选择，也为脑转移患者带来了临床获益和降低死亡率的希望。
随后，关于奥希替尼是否为初始治疗合并脑转移患者的理想药物、能不能把它推到前线治疗等问题成为大家关注的热点，而FLAURA研究很快验证了这一想法。
其结果表明，奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性的局部晚期NSCLC的中位PFS达到了18.9个月（标准治疗组10.2个月），而基线合并脑转移的中位PFS为15.2个（标准治疗组9.6个月）。
因此，奥希替尼对初始治疗存在脑转移的EGFR突变阳性患者可能是更理想的药物选择。
PFS卓越出众，为肺癌全程管理添砖加瓦！
病例2
56岁女性，2009年3月胸部CT发现肺部肿块，行左肺上叶切除术+全身淋巴结清扫，术后诊断为左肺腺癌（pT1bN2M0，IIIA期），辅助化疗后疗效评估为完全缓解（CR），无病生存期（DFS）17个月，2010年9月出现复发，EGFR L858R突变阳性，诊断为EGFR突变阳性的IV期（rT4N0M1a）左肺腺癌伴肺内转移。
2010年9月：一线吉非替尼治疗后PR。
2013年10月：PFS 37个月后双侧肺转移结节体积增大，疾病进展（PD）。
2013年11月：二线吉非替尼联合化疗后SD。
2015年8月：PFS 21个月后出现外周及颅内进展，EGFR T790M突变阳性。
2015年10月：三线奥希替尼治疗至今，疗效评估为PR，PFS＞24个月。
2015年7月 vs. 2017年2月（胸部CT、颅脑MRI）
吉林省肿瘤医院张良医生指出，奥希替尼在EGFR突变阳性晚期NSCLC及脑转移患者中的治疗效果非常值得期待，未来我们还要不断深入探索个体化精准治疗及全程管理的最佳方案。
对于一代EGFR-TKI药物获益明显、进展缓慢且没有症状的脑转移患者，可考虑继续使用一代EGFR-TKI、局部手术治疗或者放疗等手段（多发脑转移全脑放疗为主，局部孤立转移可选择立体定向放疗和手术治疗）；对于存在EGFR T790M突变、有明显症状的脑转移患者应采用三代EGFR-TKI药物治疗。
此外，在NSCLC术后治疗方面，目前的标准治疗仍然是辅助化疗，但今年吴一龙教授在ASCO公布的ADJUVANT研究头对头比较吉非替尼与辅助化疗对患者3年DFS的影响，结果发现，对于Ⅱ~ⅢA期（N1-N2）伴EGFR敏感突变NSCLC患者，吉非替尼的疗效及安全性显著优于化疗，并且大大改善了患者的生活质量。
棘手的耐药后脑膜转移，药物剂量怎么选?
病例3
51岁女性，Ⅳ期右肺腺癌伴骨转移，肺内转移，EGFR 19外显子缺失突变。
2015年9月：一线化疗联合吉非替尼治疗，最佳反应PR。
2015年11月：吉非替尼维持治疗。
2016年10月：疾病进展并出现脑膜转移，患者头痛、视力模糊等症状明显，外周血检测持续T790M阴性，脑脊液T790M阳性。
2016年11月：二线使用奥希替尼80mg口服联合鞘内注射治疗一个半月后，患者视力模糊症状消失，但头痛加重，颅内压增加。
2017年3月：奥希替尼剂量加至160mg联合鞘内注射治疗2个月后，患者颅内压降低，脑脊液检查未见肿瘤细胞，疗效评估PR。
2017年5月：奥希替尼160mg治疗至今。
中国医科大学附属第一医院陈颖医生表示，奥希替尼是治疗脑膜转移的有效药物，在最新的临床试验中往往都是采取大剂量方案，让药物更多的通过血脑屏障进入脑内，从而杀伤脑脊液中的肿瘤细胞。
临床应用奥希替尼时，如果没有脑转移，往往采用标准剂量80mg口服；但如果以治疗脑转移或脑膜转移为目的，则可根据患者身体的基本情况考虑加量。此次报告的病例，出于安全性的角度考虑，并没有一开始就采用大剂量，但事实证明，调整剂量后患者对160mg可以耐受。
另外，该患者还出现了外周血检测持续T790M突变阴性，脑脊液T790M突变阳性的特殊情况，事实上，脑脊液EGFR-T790M突变阳性多出现在应用EGFR-TKI长期获益的人群中，而这部分患者的外周血病灶往往控制比较良好，从而导致了这一不同的发生。当然，目前脑脊液中对于EGFR突变阳性的检测率仍较血液学高也是原因之一。
遭遇罕见突变，EGFR-TKI有何用武之地？
病例4
45岁男性，IV期分化不良左肺鳞状细胞癌（cT2N3M1a）伴两肺淋巴结转移和肺内转移，EGFR 18外显子G719X、21外显子G861Q突变。
2014年12月：一线厄洛替尼治疗无效，PD。
2015年1月：二线化疗后PFS8个月，PD。
2015年8月：三线阿法替尼治疗PR，PFS 9个月后PD，EGFR T790M突变阳性。
2016年5月：四线奥希替尼治疗1个月获得PR。
中山大学肿瘤医院张亚雄医生介绍，NSCLC中EGFR基因突变最常见，除19号外显子缺失突变和21号外显子点突变外，其他EGFR基因少见突变类型如19号外显子插入突变，20号外显子插入突变和S768I，18号外显子G719X点突变，21号外显子L861Q突变等总共占到EGFR基因突变的10%。
目前认为少见突变对EGFR-TKI的疗效尚不理想，是NSCLC临床诊疗中的一大难题和挑战。而此次报告的病例显示奥希替尼在少见突变中可能具有一定疗效，我们期待更多研究对此进行更深入的探索。
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