色氨酸（Trp）是一种从饮食中摄取的必需氨基酸，体内游离Trp的水平由食物摄入量和几种Trp代谢途径的活性决定。95%的游离Trp通过犬尿氨酸通路（kynurenine pathway，KP）进行分解代谢，参与免疫、神经元功能和肠内稳态的调节。
近期，各大顶刊接连报道了色氨酸代谢物在肿瘤免疫、神经系统和肠道疾病等领域的重大突破，再度掀起菌群-色氨酸代谢的研究热潮。
图1. 色氨酸在体内的三条代谢途径（5-羟色胺、犬尿氨酸/IDO、吲哚/AHR）[9]
色氨酸分解有三条去路
1. 血清素/5-羟色胺（5-HT）途径：通过色氨酸羟化酶（TPH）将色氨酸转化为中间的I-5-羟色氨酸（I-5-HTPL），再脱羧形成5-HT；
2. 犬尿氨酸（KYN）/IDO途径：色氨酸在吲哚胺2,3-双加氧酶（Indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）或色氨酸2,3-双加氧酶（Tryptophan 2,3-dioxygenase，TDO）的作用下生成Kyn，再经过多级酶促反应产生各种代谢产物，如3-羟基犬尿氨酸（3HK）、3-羟基邻氨基苯甲酸（3-HAA）、喹啉酸（QA）、犬尿酸、黄尿酸和吡啶甲酸等；
3. 吲哚/芳香烃受体（AHR）途径：色氨酸在微生物的作用下，通过脱羧或脱氨生成吲哚衍生物，如色胺、吲哚-3-乙酸(IAA)、吲哚-3-丙酸(IPA)和吲哚丙烯酸等。
肠道中，肠上皮细胞转运Trp穿过顶膜进入间质和肠系膜循环，此外，肠道微生物群合成和代谢Trp形成吲哚并将其释放进入体循环，Trp代谢物可作为宿主代谢能力的功能补充和调节宿主免疫应答的信号分子。进入肝脏内的大部分Trp被氧化成乙酰乙酰-CoA用于合成NAD+，肝外Trp则经KP通路代谢，如肾脏、脾脏和免疫细胞，对Kyn和KP代谢物体循环水平的贡献最大。在促炎刺激后，由骨髓细胞释放的KP代谢物会抑制T细胞应答。大脑中，Trp穿过血脑屏障后转化成5-HT, Kyn, 3HK通过血脑屏障转运并被星形胶质细胞、小神经胶质细胞和神经元吸收，星形胶质细胞主要产生具有神经保护性的犬尿喹啉酸，而小胶质细胞产生具有神经毒性的QA。
图2. 不同器官的色氨酸代谢[10]
Trp代谢与一系列疾病相关，治疗上更多针对KP的调节，特别是关键酶IDO1，TDO和KMO相关的抑制剂开发。对于中枢神经系统疾病，人们越来越关注通过靶向特定的KP酶来实现神经保护作用。在肿瘤学领域，近年来IDO1抑制剂在癌症免疫治疗方面进行了深入研究，临床试验中有多种化合物，通常与免疫检查点抑制剂等其他药物联合使用。
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参考文献
[1] Tintelnot, J., Xu, Y., Lesker, T.R. et al. Microbiota-derived 3-IAA influences chemotherapy efficacy in pancreatic cancer. Nature 615, 168–174 (2023).
[2] Bender MJ, McPherson AC, Phelps CM, et al. Dietary tryptophan metabolite released by intratumoral Lactobacillus reuteri facilitates immune checkpoint inhibitor treatment. Cell. 2023 Apr 27;186(9):1846-1862.
[3] Zhang Q, Zhao Q, Li T, et al. Lactobacillus plantarum-derived indole-3-lactic acid ameliorates colorectal tumorigenesis via epigenetic regulation of CD8+ T cell immunity. Cell Metab. 2023 May 9:S1550-4131(23)00141-9.
[4] Han JX, Tao ZH, Wang JL, et al. Microbiota-derived tryptophan catabolites mediate the chemopreventive effects of statins on colorectal cancer. Nat Microbiol. 2023 May;8(5):919-933.
[5] Liu D, Liang CH, Huang B, et al. Tryptophan Metabolism Acts as a New Anti-Ferroptotic Pathway to Mediate Tumor Growth. Adv Sci (Weinh). 2023 Feb;10(6):e2204006.
[6] Becker C, Adolph TE. Disentangling tryptophan metabolism in inflammatory bowel diseases. Gut. 2023 Jan 3:gutjnl-2022-328853.
[7] Serger, E., Luengo-Gutierrez, L., Chadwick, J.S. et al. The gut metabolite indole-3 propionate promotes nerve regeneration and repair. Nature 607, 585–592 (2022).
[8] Huang J, Wang X, Li B, et al. L-5-hydroxytryptophan promotes antitumor immunity by inhibiting PD-L1 inducible expression. J Immunother Cancer. 2022 Jun;10(6):e003957.
[9] Agus A, Planchais J, Sokol H. Gut Microbiota Regulation of Tryptophan Metabolism in Health and Disease. Cell Host Microbe. 2018 Jun 13;23(6):716-724.
[10] Platten M, Nollen EAA, Röhrig UF, et al. Tryptophan metabolism as a common therapeutic target in cancer, neurodegeneration and beyond.Nat Rev Drug Discov. 2019 May;18(5):379-401.
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