三阴性乳腺癌的免疫治疗！

三阴性乳腺癌具有预后较差、复发风险较高、化疗易耐药等特点，一直以来都是临床治疗中的难点。从整体治疗格局来看，对三阴性乳腺癌进一步细化分型，然后根据不同分型进行精准治疗，仍然是目前主要的研究方向。有幸邀请到中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）王晓稼教授担任主持，福建医科大学附属协和医院的宋传贵教授、西安交通大学第一附属医院杨谨教授担任讨论嘉宾，共同围绕三阴性乳腺癌的治疗新进展进行分享。

Q1.近年来，免疫治疗在乳腺癌领域中发展迅速，PD-1/PD-L1抑制剂在三阴性乳腺癌免疫治疗的探索已初露曙光，为乳腺癌患者带来了更大的生存获益。请您从临床研究及临床实践的角度谈一下免疫治疗在三阴性乳腺癌的研究进展及未来的发展前景。

宋传贵教授：在所有种类的乳腺癌中，与其他亚型的乳腺癌相比，三阴性乳腺癌免疫原性更强，肿瘤突变负荷大，肿瘤浸润淋巴细胞更多，程序性细胞死亡受体1（PD-1）及程序性细胞死亡配体1（PD-L1)表达水平更高，这提示三阴性乳腺癌更有可能从免疫治疗中获益。因此，三阴性乳腺癌是近年来免疫治疗的重要研究领域。目前PD-1/PD-L1抑制剂在三阴性乳腺癌免疫治疗的探索已初露曙光，多项研究正在开展，其中包括PD-L1抑制剂阿替利珠单抗在内的相关研究在晚期和早期三阴性乳腺癌中均取得了不错的成果，PD-1/PD-L1抑制剂在临床中的应用逐渐获得国内外指南推荐。

当然，作为乳腺外科医生，我们更加关注在早期三阴性乳腺癌的新辅助治疗当中，是否可以在常规的化疗基础上联合免疫治疗，以提高病理完全缓解（pCR）率，从而延长无病生存期（DFS）甚至总生存期（OS）。IMpassion 031研究、KEYNOTE 522研究显示，在三阴性乳腺癌新辅助治疗中，在化疗基础上增加PD-1/PD-L1抑制剂（帕博利珠单抗、阿替利珠单抗）可以提高患者pCR率。尤其是KEYNOTE-522研究达到了双重主要终点，联合免疫治疗组取得了无事件生存期（EFS）的明显获益。因此，在今年更新的美国国家综合癌症网络（NCCN）指南当中，增加了三阴性乳腺癌新辅助治疗以基础化疗联合帕博利珠单抗为主的方案推荐。

图1. IMpassion 031研究设计

图2. KEYNOTE 522研究设计

杨谨教授：IMpassion130研究作为第一个免疫联合化疗的研究，奠定了免疫联合治疗策略在晚期三阴性乳腺癌中的重要地位，具有里程碑式的意义。IMpassion130研究与KEYNOTE-355研究的不同之处在于，IMpassion130研究是首个关于三阴性乳腺癌免疫治疗的策略，基于在总体意向人群（ITT）中取得的PFS和OS的双终点阳性结果，再对PD-L1阳性人群主要终点数据进行了统计学分析；而KEYNOTE-355研究则是在IMpassion130研究的基础上，首先对PD-L1阳性亚组人群进行了数据分析，其次再对ITT人群进行了探索性分析。因此，个人认为上述两个临床研究遥相呼应，共同验证了免疫治疗在局部晚期不可手术和转移性三阴乳腺癌的获益，并同时取得了PD-L1阳性人群的双终点阳性结果，因此两者也共同确定了PD-L1阳性人群是晚期三阴性乳腺癌免疫治疗的优势人群。

王晓稼教授：两位教授对三阴性乳腺癌免疫治疗的关键研究数据进行了详细阐述和分析，充分肯定了免疫治疗的疗效。但实际上免疫治疗的效果受肿瘤微环境和免疫原性等因素影响，研究结果存在异质性，在临床实践中，您在选择免疫治疗时抱有怎样的观点？    

宋传贵教授： 目前三阴性乳腺癌的治疗手段比较单一，化疗仍然是最重要的治疗手段，免疫治疗作为一种新的治疗方法，相关的临床研究结果带来了新希望，其重要性愈加凸显。在免疫治疗中，即使是早期三阴性乳腺癌患者，其PD-L1表达程度越高，新辅助免疫治疗后pCR率及生存获益程度就越明显，因此在免疫治疗前进行伴随诊断非常重要。此外，免疫治疗有一定的副作用，在临床使用时需要关注患者的安全管理。总之，免疫治疗为三阴性乳腺癌诊疗的探索提供了新的思路和方向，一旦获得成熟的安全管理经验，将进一步促进免疫治疗的临床转化。

Q2.目前，在临床指南的推荐中化疗是三阴性乳腺癌主要的治疗方式，但免疫治疗联合化疗已显示出较好的疗效和安全性，在您的临床实践中如何选择晚期三阴性乳腺癌患者的一线治疗方案？

宋传贵教授：在临床中，我们往往选择免疫联合化疗作为mTNBC患者的一线治疗方案，但是化疗方案（白蛋白紫杉醇、紫杉醇、吉西他滨/卡培他滨 铂类）仍需参考一些临床研究的数据而定。当然，在联合治疗方案方面，我们还要进行多方向的探索，如PD-L1抑制剂在基因突变的三阴性乳腺癌患者中疗效或者免疫治疗能否与抗体偶联药物（ADC），如靶向人滋养细胞表面糖蛋白抗原2（Trop-2）的戈沙妥组单抗联合使用；FUTURE-C-PLUS研究已初步证实免疫 化疗 抗血管生成在晚期三阴性乳腺癌中的疗效，未来该联合方案还需进一步探索。期待在未来，我们可以选择合适的人群，在化疗的基础上联合不同的治疗方式，以达到预期疗效。 

王晓稼教授：在晚期三阴性乳腺癌治疗中，PD-1/PD -L1抑制剂种类繁多，临床使用时应如何选择？晚期三阴性乳腺癌一线治疗的PFS太短，联合免疫治疗可能会延长其生存。我们如何满足这些患者的免疫治疗需求，延长生存期？   

杨谨教授：第一，临床上在选择免疫治疗前应严格遵循相应的循证医学证据，对患者进行相应的伴随诊断，如SP142检测、22C3检测等。例如IMpassion130研究显示，只有PD-L1阳性（IC＞1%）的患者才能真正从化疗联合阿替利珠单抗中获益；邵志敏教授在相关研究中创新性提出了中国患者免疫组化检测分型方法，用CD8细胞IHC评分>10%的标准筛选可接受免疫治疗的患者人群；KEYNOTE-355研究显示，对于综合阳性评分（CPS）≥10的三阴性乳腺癌患者，能够从免疫联合化疗中显著获益。第二，由于晚期三阴性乳腺癌可能存在转移灶，所以需要格外注意活检部位的选择。IMpassion130研究结果显示，无论是肿瘤原发灶还是转移灶检测出的PD-L1表达结果，都可以预测免疫治疗联合化疗的疗效。但是肺转移灶、淋巴结转移灶、皮肤转移灶的阳性率基本超过40%，淋巴结转移灶阳性率高达53%，而肝转移仅为13%，因此个人建议在临床中应尽量选择淋巴结转移灶进行活检。

图3.IMpassion130研究不同PD-L1 TC状态的OS 

王晓稼教授：关于三阴性乳腺癌晚期一线的化疗方案，能否请您做一下简单梳理？

杨谨教授：选择何种化疗药物进行组合也应遵循相应的循证医学证据，目前有一个初步的结论，即在晚期一线治疗中，PD-1/PD-L1抑制剂联合白蛋白结合型紫杉醇都可以取得阳性结果。另外，KEYNOTE-355研究在今年报道的OS结果亚组分析显示，对于化疗敏感的患者，帕博利珠单抗联合紫杉醇的HR值表现最好，对常规紫杉醇耐药的患者，联合吉西他滨 铂类可以带来一定程度的改善，HR值大概为0.8。但是，目前下定论为时过早，紫杉醇是否为免疫联合治疗优选的化疗药物犹待验证。此外，徐兵河教授牵头进行的IMpassion 131研究显示，紫杉醇会在一定程度上影响局部的肿瘤免疫微环境，这亦是未来临床实践中需要重点关注的。

总而言之，基于目前的循证医学证据，个人认为在晚期三阴性乳腺癌一线治疗中，应当优选对化疗敏感的人群联合免疫治疗，以得到更多的OS获益；对于紫杉醇敏感的患者，优选白蛋白结合型紫杉醇；对于紫杉醇耐药的患者，可以考虑吉西他滨联合铂类治疗；未来还可以针对新型化疗药物进行多元化的组合，开展相关研究；NCCN指南中提到，若二线治疗患者既往未进行化疗，也可以尝试免疫联合化疗，非交叉耐药方案也是未来值得探索的一个方向。 

王晓稼教授：在晚期三阴性乳腺癌患者中，对于联合其他免疫治疗靶点抑制剂，您有哪些观点和建议？ 

杨谨教授：目前三阴性乳腺癌中的免疫联合治疗策略越来越多，新型ADC类药物联合PD-1/PD-L1抑制剂也在尝试用于三阴性乳腺癌。由于三阴性乳腺癌患者约有38%为HER2低表达，所以对于这类患者，首先采用ADC药物治疗可以在杀伤肿瘤细胞的同时，改善肿瘤的局部微环境，此后再联合PD-1单抗，可以显著改善近期缓解率。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中也报告了关于戈沙妥珠单抗与帕博利珠单抗联合治疗的研究结果，数据显示，该联合方案可使PD-L1阴性患者人群的近期缓解率接近80%，PFS达到8个月，因此，未来ADC联合免疫治疗探索的方向。

此外，三阴性乳腺癌的部分患者在使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗后会出现原发耐药，激活PI3K/Akt/mTOR通路，因此一些免疫联合靶向的新组合也正在探索克服潜在耐药。有研究显示，早期三阴性乳腺癌免疫联合AKT抑制剂，可以一定程度上克服继发性的免疫耐药，临床有效率可以达到50%以上；抗CTLA-4和PD-1双特异性抗体可以“双管齐下”，联合化疗的疗效更佳。今年徐兵河教授公布了KN046-203研究结果，该结果显示KN046耐受性良好，KN046联合白蛋白结合型紫杉醇一线治疗晚期三阴乳腺癌患者有效，DCR率高达96.0%。以上都是免疫联合治疗的策略和方向，相信三阴性乳腺癌的免疫治疗在未来将不断升级迭代。

图4.KN046-203研究结果

Q3. 国内外指南均推荐Ⅱ~Ⅲ期乳腺癌患者优选（接受）新辅助治疗。在临床实践中您会选择哪种患者接受新辅助治疗？根据您的临床实践，在TNBC的新辅助治疗中您会如何选择新辅助治疗方案？

宋传贵教授：近年来，新辅助治疗的理念以及适应证拓展均有很大的进展，NCCN指南及其他相关指南逐渐趋同于一个认识：只要肿瘤大于2cm或者发生淋巴结转移，无论是何种类型的乳腺癌都可以开展新辅助治疗，尤其是三阴性乳腺癌或HER2阳性乳腺癌，如果未出现淋巴结转移，但只要肿瘤大于2cm，亦可进行新辅助治疗。目前三阴性乳腺癌化疗方案的pCR率已接近50%，希望未来可以在常规化疗的基础上联合免疫治疗等方案，进一步提高新辅助治疗的pCR率，为患者带来实质性的预后改善。 

王晓稼教授：乳腺癌新辅助治疗不仅可以观察到肿瘤细胞对化疗药物治疗的效果，而且可以将肿瘤缩小，提高手术完全切除的成功率，增加保乳治疗的机会。三阴性乳腺癌容易复发，术后能够达到pCR说明新辅助治疗方案的有效性。请问杨谨教授，您所在的乳腺内科是否进行新辅助治疗？开展的比例是多少？新辅助治疗方案如何制定？   

杨谨教授：对于早期三阴性乳腺癌而言，IMpassion 031研究、KEYNOTE 522研究所采用的新辅助治疗联合策略稍有差异，但是两者均极大提高了患者的pCR率，尤其是PD-L1阳性人群。所以新辅助治疗的免疫联合治疗策略给早期三阴性乳腺癌患者的生存改善带来了新希望。本科室也开展新辅助治疗，但比例较低，目前尚不足10%。目前在三阴性乳腺癌中，个人还没有在临床实践中使用过免疫联合化疗的治疗方案。今年美国食品药品管理局（FDA）正式批准免疫联合化疗用于高危、早期三阴性乳腺癌的新辅助治疗，这为免疫联合化疗在早期三阴性乳腺癌的治疗方面提供了更多循证医学证据，期待未来有更多的长期随访证据和安全性数据。 

个人认为新辅助治疗中联合治疗方案的选择实际上取决于治疗目的，治疗目的决定了化疗方案的强度。例如，若治疗目的是使不可手术者变为可手术切除，可以在基础化疗方案上加入铂类，达到更高的pCR率，为患者带来更大的生存获益；若患者本身的肿瘤负荷并不大，则要考虑到免疫联合治疗的毒副反应，重视术前新辅助治疗阶段的安全性管理。

Q4.免疫治疗在三阴性乳腺癌中取得了一定进展，但仍有部分患者无法获益于免疫治疗，筛选更有效的生物标志物将有助于选择真正受益于免疫治疗的人群，请结合您的临床实践介绍一下如何在临床中筛选免疫治疗优势人群？

宋传贵教授：由于免疫治疗会带来一定的毒性，因而在免疫治疗前，必须根据一些伴随诊断手段来选择合适的患者人群。基于既往临床研究，我们可以发现大部分研究主要通过SP142、22C3检测，根据PD-L1阳性与否来筛选入组人群。因此，CPS≥10及PD-L1>1%，都是重要的筛选指标。此外，还有研究会检测肿瘤突变负荷、肿瘤浸润免疫细胞及CD8阳性细胞与否、是否合并BRCA1/2基因突变等，但这些检测指标都只有在PD-L1阳性的前提下才会发挥出正常的预测效果，因此，目前除了检测PD-L1阳性以外，很难出现其他针对三阴性乳腺癌的生物标志物检测。当然，目前我们会对三阴性乳腺癌的免疫分型进行检测，将其分为免疫炎症型、免疫豁免型或者免疫荒漠型，希望未来可以结合多种生物标志物检测，以形成更有效的检测组合工具。

杨谨教授：早期三阴性乳腺癌的免疫微环境与晚期三阴性乳腺癌相比有很大差异，早期三阴性乳腺癌患者在进行新辅助治疗之前，由于未受到任何药物的干扰，免疫微环境相对较好，肿瘤浸润淋巴细胞、尤其是CD8阳性细胞的比例明显优于晚期三阴性乳腺。实际上，目前单细胞测序、空间转录组学测序对于免疫微环境的分析提示，同一个肿瘤中的免疫微环境并非完全一致，而是存在空间异质性，因此，无论是早期还是晚期的三阴性乳腺癌患者，我们都需要联合化疗来使肿瘤免疫微环境达到一个更好的状态。

IMpassion 031研究曾对早期三阴性乳腺癌肿瘤微环境与免疫治疗疗效的相关性进行了探索性分析，其结果发现，PD-L1和CD8阳性表达率越高的患者，更容易达到pCR；CD8阳性细胞在肿瘤中心区域的富集程度越高，pCR率越高。今年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）年会中报道的NeoTRIPaPDL1试验对27基因免疫评分与疗效的相关性进行了探索，尽管该研究以阴性结果告终，但肯定了27基因评分在三阴性乳腺癌新辅助免疫联合治疗中的早期预测价值。

晚期三阴性乳腺癌患者整体处于免疫抑制状态，一线治疗相较于后线治疗更容易出现阳性结果，在这种情况之下，我们除了通过PD-L1阳性表达来筛选免疫治疗的优势人群之外，其余生物标志物，包括肿瘤突变负荷评分、CD8阳性细胞富集程度、免疫耗竭细胞的表达程度以及相关免疫通路基因是否同样有预测疗效的价值，还需要更多循证医学证据支持，这也是未来需要研究探索的方向。

王晓稼教授：在实践中我们尽量寻找免疫治疗预测的标志物，并根据患者的实际需求进行选择。虽然一些研究中揭露了一些不错的生物标志物，但实际运用中不一定能够检测的到，所以免疫标志物检测的可及性也非常重要，像TILs、TMB这些就比较容易检测。在免疫治疗的临床应用上，我们比较重视证据情况以明确我们选择的时机，加大我们选择的决心。

Q5. 免疫检查点抑制剂的应用从临床研究走向临床实践的过程中，除了关注免疫治疗的疗效，也更应关注免疫检查点抑制剂的临床安全性的管理，而免疫治疗不良反应的管理也需要多学科的共同协作。结合您既往参与的临床研究及临床实践，请您介绍一下免疫检查点抑制剂在乳腺癌患者中的安全性如何？

王晓稼教授：免疫治疗的毒副反应是人体几乎无法避免的，临床的安全性管理非常关键，对毒副反应的预见和管理，会直接影响免疫治疗疗效。由于目前中国尚无免疫检查点抑制剂获批晚期三阴性乳腺癌的适应证，因此，深入探讨三阴性乳腺癌免疫治疗的安全性显得更加重要。 

宋传贵教授：作为临床医生，我们更关注免疫治疗是否出现肝炎、肺炎，尤其是免疫性心肌炎等不良事件。但根据本人参研的一些临床研究来看，三阴性乳腺癌免疫治疗的不良反应主要包括甲减为主的甲状腺功能紊乱、皮疹，并未出现上述严重不良事件的报道。因此，三阴性乳腺癌免疫治疗的安全性可控、可管理，但是无论如何，我们在治疗过程中需要全程监控，做到早期发现、早期诊断、早期干预，改善患者的生活质量，避免发生严重的不良事件。    

王晓稼教授：在免疫治疗不良反应管理方面，您所在中心是否采取了多学科管理模式？能否请您分享相关的临床经验？    

杨谨教授：事实上，免疫治疗的不良反应涉及多器官、多系统，这并不是乳腺肿瘤医生能够完全解决的，因此我们需要多学科治疗团队进行协作会诊。免疫单药和联合治疗在多瘤种的应用均比较普及，随着免疫联合治疗策略临床应用的不断增加，其毒副反应逐渐显露。但是我们需要厘清免疫联合治疗所产生的毒性来源，因此，在免疫治疗过程中进行基线评估非常重要，在使用之前我们首先需要排除合并自身免疫性疾病的患者，并且需对患者进行多器官、多系统的基线检查，尤其是甲状腺功能、心功能等。其次，要做好治疗过程中的监控。免疫治疗中的大部分毒副作用是可以通过有效的激素治疗来逆转及恢复的，但免疫性的肺炎、心肌炎，还有免疫性的肝炎很多情况下会严重威胁病人的生命。在监控过程中，一旦患者出现异常，应早期识别、早期干预，降低严重不良事件发生率。    

王晓稼教授：两位教授娓娓道来，围绕三阴性乳腺癌治疗及研究进展进行了深入的探讨，并对免疫治疗寄予厚望。目前三阴性乳腺癌治疗百花齐放，但是我们需要将最好的药物用在第一线，增加患者的生存获益。根据IMpassion 130等研究的疗效及安全性数据，新辅助免疫治疗、晚期三阴性乳腺癌的免疫治疗都取得了一些阳性结果，这表明免疫治疗为三阴性乳腺癌的诊疗提供了新的出路。今后，希望我们可以精准筛选免疫治疗的优势人群，让更多患者获益。